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• W100011043 abstract "Le complexe forme par la mucine membranaire MUC4 et le recepteur oncogenique ErbB2 pourrait participer a la progression tumorale pancreatique et a la chimio-resistance des tumeurs. La neo-expression de MUC4 des les stades precoces de la cancerogenese pancreatique associee a la surexpression d’ErbB2 en font des marqueurs et des cibles d’interet dans ce cancer. Le but de ce travail a ete d’etudier les roles respectifs de ces deux partenaires sur les proprietes biologiques et de chimio-resistance des cellules cancereuses pancreatiques humaines.Nous avons dans un premier temps montre in vitro l’interaction entre les domaines de type Epidermal Growth Factor (EGF) de la mucine humaine MUC4 et ErbB2. Nous avons ensuite montre que la perte de MUC4 dans les cellules CAPAN-2 (MUC4-KD) entraine une diminution de la proliferation cellulaire ainsi qu’une diminution de la migration et une augmentation de l’invasion cellulaires. La perte d’ErbB2 (ErbB2-KD) sensibilise les cellules a l’apoptose et entraine une diminution de la proliferation, sans modification des proprietes de migration ni d’invasion (Jonchkeere N., Skrypek N., et al., PLoS One, 2012).Nous avons ensuite montre que les clones cellulaires deficients en MUC4 sont plus sensibles a la gemcitabine, avec une alteration de marqueurs apoptotiques, que les cellules exprimant MUC4. Ceci est correle a l’augmentation de l’expression des transporteurs de nucleoside Concentrative Nucleoside Transporter 1 (hCNT1) et hCNT3 et du canal Multidrug Resistance Related-Protein 3 (MRP3/ABCC3) avec une diminution de MRP4 (ABCC4). L’etude mecanistique indique que ces effets sont medies par la voie de signalisation du Nuclear Factor-kB (NF-kB). Enfin, nous avons observe une correlation inverse entre l’expression de MUC4 et hCNT1 sur une petite cohorte de patients atteints d’adenocarcinome pancreatique. (Skrypek N. et al., Oncogene, 2012).L’etude de l’implication de MUC4 dans la chimio-resistance a ete ensuite etendue aux drogues du protocole FOLFIRINOX (5-fluorouracile (5-FU), Oxaliplatine, Irinotecan/SN-38). Nous observons que la perte de MUC4 sensibilise les cellules au 5-FU et augmente leur resistance a l’oxaliplatine. La perte de MUC4 s’accompagne de l’augmentation de l’expression de la dihydropyrimidine deshydrogenase (DPYD) et de la diminution du transporteur Copper Transporter 1 (CTR1). De plus, la diminution de la voie NF-kB augmente la sensibilite au 5-FU alors que la voie c-Jun N-terminal Kinase (JNK), diminuee dans les clones MUC4-KD diminue la sensibilite a l’oxaliplatine.En conclusion, ces travaux indiquent que la mucine MUC4 module les proprietes biologiques des cellules cancereuses pancreatiques humaines et est une actrice de la resistance aux chimiotherapies. Ceci nous permet de proposer MUC4, ainsi que les marqueurs ErbB2, hCNT1, CTR1, et les voies NF-kB et JNK, comme des cibles therapeutiques potentielles et/ou des marqueurs predictifs afin d’ameliorer la reponse aux chimiotherapies et le pronostic des patients atteints de cancer pancreatique." @default.
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