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• W106628082 abstract "En las ultimas decadas se demostro que la produccion transitoria de peroxido de hidrogeno (H2O2) constituye un evento muy importante de senalizacion disparado a traves de la activacion de receptores de superficie o determinado por el estado metabolico mitocondrial, y que modula el grado de fosforilacion de determinadas proteinas. En este contexto, estudios recientes han confirmado la presencia de kinasas en la mitocondria que hemos interpretado como un mecanismo modulatorio en la disponibilidad celular de las kinasas. Las mitocondrias normales poseen la mayor concentracion celular de ATP y H2O2 en el estado estacionario y contribuyen naturalmente al grado de fosforilacion y oxidacion de proteinas, dos modificaciones post-traduccionales centrales en la activacion de las kinasas. Sobre estas bases, formulamos la hipotesis que el estado redox produce efectos celulares diferenciales en consonancia con la activacion de Akt1 y ERK1/2 en la mitocondria, y que en este compartimiento, el H2O2 determina cambios conformacionales que favorecen la fosforilacion y posterior translocacion nuclear de las mismas. Los estudios realizados en esta Tesis confirmaron que: 1) en la linea celular NIH/3T3, el H2O2 efectivamente modula la progresion del ciclo celular a traves de la oxidacion y fosforilacion selectiva de Akt1 en mitocondrias; 2) en la linea tumoral LP07, el H2O2 asimismo promueve la oxidacion selectiva de ERK1/2 o p38-JNK1/2 y posterior translocacion al nucleo con efectos ulteriores en la proliferacion celular; y 3) el sistema de tiorredoxinas (Trx) modula el destino celular regulando el nivel de oxidantes en las lineas celulares y provocando una activacion selectiva en el eje central de Akt1 en el modelo tumoral analizado in vivo. En la linea NIH/3T3, la modulacion por H2O2 involucro la entrada de P-Akt1 Ser473 a las mitocondrias, donde fue fosforilada en Thr308 por PDK1. A concentracion celular limitada de H2O2, la fosforilacion de Akt1 en Thr308 en mitocondrias fue significativa, determino su pasaje al nucleo y disparo mecanismos genomicos que favorecieron la proliferacion celular. En cambio, a elevadas concentraciones de H2O2, la asociacion Akt1-PDK1 fue interrumpida y P-Akt1 Ser473 fue retenida en la mitocondria en detrimento de su translocacion nuclear. La actividad disminuida de Akt1 favorecio la liberacion de citocromo c al citosol conduciendo a la apoptosis. Los efectos diferenciales en la interaccion Akt1-PDK1 dependieron de la oxidacion selectiva de la Cys310 de Akt1 a acido sulfenico y sulfonico. Las respuestas celulares observadas en la linea tumoral LP07 involucraron la activacion selectiva de ERK1/2 y la interaccion eficiente con MEK1/2 determinada por la oxidacion de cisteinas conservadas pertenecientes a dominios redox sensibles. Estas modificaciones post-traduccionales que tuvieron lugar en la mitocondria determinaron el pasaje de la kinasa al nucleo. Considerando que las mitocondrias tumorales son disfuncionales, su incapacidad para incrementar la produccion de H2O2 podria interrumpir la oxidacion sincronizada de ERK1/2 y la regulacion del ciclo celular causando la persistencia del fenotipo proliferante. En el mismo modelo tumoral analizado in vivo, el silenciamiento de Trx1 y 2 fue capaz de revertir el efecto de las condiciones redox proliferativas por una activacion diferencial de Akt1. Los resultados obtenidos indicaron que al revertir la baja condicion redox proliferante, P-Akt1 Ser473 aumento en la mitocondria en detrimento de la translocacion al nucleo, mientras que en los tumores que exhibieron bajo H2O2, P-Akt1 Ser473 se encontro predominantemente en el nucleo, sugiriendo una marcada modulacion en la activacion de la kinasa y su posterior translocacion al nucleo. En esta Tesis, se demuestra el rol central del H2O2 en la activacion y trafico mitocondrial de Akt1 y ERK1/2 en la progresion del ciclo celular. Se concluye que la localizacion subcelular de estas kinasas en mitocondrias aporta un nuevo modelo para explicar la regulacion de la activacion por la oxidacion de cisteinas especificas y la fosforilacion en los residuos correspondientes. De esta forma, el ciclo intramitocondrial de Akt1 y ERK1/2 constituye un eje central para la modulacion redox del destino celular en celulas normales o tumorales." @default.
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