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• W110885103 abstract "Les 5 genes PADI, regroupes en position 1p35-36 chez l'homme, codent pour les 5 peptidyl-arginine desiminases (PADs), des enzymes qui catalysent la desimination. Cette modification post-traductionnelle dependante du calcium est impliquee dans plusieurs maladies humaines telles que la polyarthrite rhumatoide et la sclerose en plaques. Les genes PADI presentent des profils d'expression tissulaire et cellulaire specifiques. En particulier, seules les PAD1, 2 et 3 sont exprimees dans l'epiderme, ou elles sont plus abondantes dans les keratinocytes granuleux. Au cours de ma these, j'ai participe a la caracterisation du promoteur proximal de PADI1, et montre l'importance des facteurs MZF1 et Sp1 dans l'activation de la transcription de ce gene au cours de la differenciation des keratinocytes. L'action des promoteurs minimums des genes PADI1, 2 et 3 et des facteurs de transcription s'y liant ne permet pas d'expliquer la specificite d'expression de ces genes. La regulation a distance etant un mecanisme determinant dans le controle et la coordination de l'expression de genes paralogues, notamment ceux regroupes au sein d'un locus, nous avons emis l'hypothese de l'existence d'une telle regulation pour les genes PADI. En effet, une region d'environ 8 kb conservee au cours de l'evolution et non-codante avait ete identifiee entre PADI2 et PADI1, a 37 et 91 kb des sites d'initiation de la transcription de PADI1 et PADI3. Dans cette region, baptisee IG1, j'ai mis en evidence et caracterise trois regulateurs distants (PIE, PIE-S1 et PIE-S2) qui presentent les proprietes des activateurs transcriptionnels : hypersensibilite a la DNase I, effet independant de l'orientation et dependant du nombre de copies, specificite d'action sur certains promoteurs et specificite cellulaire. Dans les keratinocytes epidermiques cultives in vitro et differencies en presence d'une concentration elevee de calcium (1,5 mM), PIE est specifique du promoteur de PADI3 et recrute les facteurs de transcription AP-1, c-Jun et c-Fos. PIE-S1 et PIE-S2 agissent en synergie pour activer les promoteurs des genes PADI1 et PADI3. Leur action est dependante d'un site de fixation putatif pour les facteurs MIBP1/RFX1 localise dans PIE-S1 et d'un site AP-1 localise dans PIE-S2. De surcroit, mon etude suggere que l'activite de cet activateur transcriptionnel bipartite est modulee, en fonction de l'etat de differenciation des keratinocytes, par une competition entre les facteurs c-Jun et JunD qui se lient au niveau du site AP-1 de PIE-S2. Mon travail de these revele les bases moleculaires de la specificite d'expression de PADI1 et PADI3 au cours de la differenciation keratinocytaire : au-dela de leurs promoteurs proximaux, cette regulation met en jeu l'action a longue distance de deux activateurs transcriptionnels et implique les facteurs AP-1, c-Jun, c-Fos et JunD. C'est une premiere etape dans la comprehension des mecanismes du controle de l'expression des PADs et de la desimination des proteines. A l'image de mutations localisees dans d'autres regulateurs distants, PIE, PIE-S1 et PIE-S2 sont candidats a l'etude d'associations genetiques pour les maladies impliquant des troubles de la desimination." @default.
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