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• W111486783 abstract "La fibrose systemique nephrogenique (FSN) est une maladie rare et relativement recente, observee uniquement chez des patients souffrant d’insuffisance renale severe ou terminale. Elle est liee a l’administration d’une certaine categorie de complexes de gadolinium (CG), les CGs thermodynamiquement moins stables, utilises comme produits de contraste pour l’imagerie par resonance magnetique. L’hypothese mecanistique la plus couramment citee concerne les effets profibrosants du Gd3+ « libre » apres dissociation in vivo des CGs les moins stables mais il n’en existe pas de demonstration formelle. La physiopathologie de cette maladie reste mal connue, notamment par manque de modeles precliniques pertinents. Les travaux de cette these repondent donc a la necessite d’approfondir nos connaissances concernant les relations entre les proprietes physicochimiques des CGs (structure, stabilite) et le risque de toxicite chronique, afin de mieux comprendre leur role dans le mecanisme de la FSN. Nous avons mis aux points plusieurs modeles de FSN chez le Rat. Nous avons aussi compare les effets de toutes les categories structurales des CGs sur ces modeles. Une toxicite systemique importante et la survenue de lesions cutanees macroscopiques et d’une fibrose du derme sont notees apres administration de gadodiamide (un CG lineaire et ionique de faible stabilite), ce qui est coherent avec le fait que la grande majorite des cas de FSN sont associes a cet agent. Nous avons aussi montre que cette toxicite depend du degre d’insuffisance renale et que l’hyperphosphatemie sensibilise les animaux aux effets profibrosants du gadodiamide. Nos donnees suggerent donc que ces facteurs associes sont des facteurs de risque de la FSN. Nous avons observe la dissociation progressive in vivo de deux CGs lineaires presentant une faible stabilite, le gadodiamide et l’acide gadopentetique, apres administration chez le Rat insuffisant renal, avec liberation de Gd3+ sous forme libre et soluble. Les CGs macrocycliques sont restes stables. Nous avons confirme cette stabilite sur du serum de Rat et du serum humain alors que le gadodiamide se dissocie in vitro. Nos donnees suggerent aussi une interaction entre l’ion Gd3+ dissocie a partir du gadodiamide et les proteines seriques. Cette liberation de Gd3+ est acceleree en presence d’une forte concentration de phosphate. Globalement, nos resultats suggerent ainsi un role causal du Gd3+ libre dans les lesions cutanees observees chez les animaux insuffisants renaux. Enfin, nous avons observe l’implication de la voie de signalisation canonique de TGFβ, le marqueur cle de la fibrose, uniquement chez des rats ayant recu le gadodiamide et dont l’insuffisance renale est moderee. Nos travaux sont donc en faveur de l’hypothese mecanistique d’une dissociation des CGs peu stables." @default.
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