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• W128895306 abstract "El cancer de prostata (PCa) es el segundo tipo de cancer mas frecuente en el mundo. En la Argentina, es el de mayor incidencia y el segundo en mortalidad. La edad, el origen etnico, la historia familiar, el estilo de vida y la obesidad son importantes factores de riesgo asociados al desarrollo de esta patologia. En este trabajo de tesis nos centralizamos en el rol de BRCA1 en diferentes vias que contribuyen al desarrollo del PCa. Estudiamos la regulacion transcripcional mediada por BRCA1 del gen ATM, clave en el mantenimiento de la estabilidad genomica celular. Determinamos que el complejo formado por las proteinas BRCA1, E2F1 y CtIP, se asocian al promotor de ATM y activan su transcripcion. Asimismo, cuando se induce estres genotoxico, BRCA1 y CtIP se liberan reprimiendo su transcripcion. Ademas, estudiamos la regulacion transcripcional de BRCA1. Encontramos que los androgenos, la principal hormona masculina, regula la expresion de BRCA1 en lineas celulares de PCa. Esta hormona reprime la transcripcion de BRCA1 en las celulas LNCaP, sensibles a androgenos. Mientras que en las celulas PC3, insensibles a androgenos, la testosterona aumenta los niveles de expresion de BRCA1. Esta diferencia en la respuesta a la testosterona en las celulas tumorales de prostata parece responder a un efecto en la sintesis de estrogenos a partir de androgenos. En este trabajo de tesis tambien determinamos que las proteinas CtBP1 y BRCA1 se encuentran asociadas a la region proximal del promotor de BRCA1 reprimiendo su transcripcion. En la linea tumoral PC3, la testosterona provoca que estos factores se liberen del promotor de BRCA1 activando su transcripcion. Utilizando lineas celulares que sobre-expresan o tienen disminuida en forma estable la expresion de CtBP1, encontramos que la sobreexpresion de CtBP1 aumenta la transformacion y la viabilidad celular. En un modelo de xenotransplantes generado por inoculacion de estas celulas estables en ratones nude, determinamos que la disminucion de la expresion de CtBP1disminuyo drasticamente el crecimiento tumoral solo cuando los animales habian sido alimentados con una dieta hipercalorica. Asimismo, la incubacion de las lineas estables de PC3 con el suero proveniente de animales alimentados con una dieta hipercalorica aumento la proliferacion celular de las celulas que sobre-expresan CtBP1 al igual que se ven favorecidos la activacion de procesos de EMT que podrian conducir al establecimiento de metastasis. En resumen, en este trabajo de tesis describimos por primera vez un mecanismo de regulacion transcripcional de ATM por BRCA1 en respuesta al estres genotoxico. Ademas determinamos que los androgenos y la dieta hipercalorica pueden influenciar el desarrollo tumoral prostatico alterando la via de CtBP1/BRCA1. Por lo tanto, estos resultados aportan nuevas evidencias en cuanto a la regulacion transcripcional de BRCA1 y su funcion co-reguladora de otros blancos moleculares fortaleciendo asi su rol supresor tumoral en el PCa." @default.
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