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• W136618234 abstract "Una de las caracteristicas mas relevantes de la infeccion por Trypanosoma cruzi es la presencia de desordenes inmunologicos. Previamente, nuestro grupo demostro que la infeccion aguda con la cepa virulenta RA regula negativamente la expresion de moleculas del CMHII en celulas presentadoras de antigeno (CPA) y altera la capacidad de celulas dendriticas (CD) esplenicas de estimular celulas T. Dado que las CD poseen un rol central en el inicio y desarrollo de la respuesta inmune, en el siguiente trabajo de tesis analizamos la capacidad del estadio de tripomastigote (Tp) de modular el estado de diferenciacion y funcionalidad de CD derivadas de medula osea in vitro. En dicho modelo, observamos que especificamente el estadio de Tp de T. cruzi fracasa a la hora de inducir activacion de CD. Estas preservan la expresion basal de moleculas del CMHII y coestimulatorias, asi como su capacidad endocitica. Asimismo, los Tp inducen secrecion de TGF- β e incrementan la produccion de interleuquina (IL)-10, observandose un aumento de la relacion IL-10/IL-12p70 durante el tratamiento conjunto con LPS. Ademas, los Tp modulan la activacion de CD inducida por LPS, regulando negativamente la expresion del CMHII y su capacidad de estimular linfoproliferacion. La neutralizacion de IL-10 durante la diferenciacion de las CD in vitro en presencia de Tp+LPS, revierte parcialmente la incapacidad de las CD de inducir alorespuesta durante una reaccion linfocitaria mixta (RLM). Contrariamente, la neutralizacion simultanea de IL-10 y TGF-β durante la RLM no modifica la falta de alorespuesta observada. Ambas citoquinas, TGF-β e IL-10 son inmunomoduladoras y se encuentran asociadas a la induccion de tolerancia. Por lo tanto, estos resultados demuestran por primera vez que los Tp modulan la diferenciacion de CD en presencia de LPS in vitro. Dichas CD presentan propiedades tolerogenicas (CDreg). Asimismo, Tp muertos por calor (Tpmc), pero no fijados con paraformaldehido o productos de excrecion secrecion parasitaria inducen CDreg. Las CD son responsables de modular la respuesta de celulas T, inclusive mediante la diferenciacion de celulas T regulatorias (Tregs). Aqui se describe que tanto los Tp vivos como Tpmc alteran la capacidad de CD activadas con LPS de estimular linfocitos. En el cultivo de celulas T con CDreg se detecto produccion de IL-10 y bajos niveles de IFN-γ. Asimismo, las CDreg alteran la respuesta ag-especifica in vitro (OVA), utilizando celulas T CD4+ purificadas de ratones OT-II. Las celulas T CD4+ diferenciadas en presencia de CDreg (inducidas por Tp o Tpmc), muestran una menor expresion del marcador de activacion temprana CD69 en comparacion con las estimuladas con CD activadas con LPS. Ademas, estos CD4+ suprimen la alorespuesta en el marco de una RLM secundaria. Pese a no detectar diferencias respecto al numero de Tregs CD4+CD25+FoxP3+, los resultados descriptos sugieren que las CD con propiedades tolerogenicas inducidas por T. cruzi, in vitro diferencian celulas T CD4+ potencialmente supresoras. La activacion de la respuesta inmune depende del reconocimiento de senales de dano. El reconocimiento de patrones moleculares asociados a patogenos (PAMPs) por CD, juega un importante papel en el desarrollo de inmunidad. Numerosas moleculas de T. cruzi, capaces de activar CPA, han sido descriptas como ligandos de TLR2. Sin embargo, el modelo en CD se encuentra pobremente caracterizado. Las CDreg son inducidas por Tpmc, independientemente de infeccion. El fenotipo regulatorio se caracteriza por un estado particular de activacion de CD: aumento en la activacion de ERK 1/2 inducida por LPS y fosforilacion de STAT3. Asimismo, los Tp no alteran la activacion de p38, degradacion de IκB-α o translocacion a nucleo de NF-κB inducida por LPS. La via de ERK es central en la induccion del fenotipo tolerogenico ya que su bloqueo regula negativamente la produccion de IL-10 y restaura la capacidad de estimulacion de las CD. La activacion de NF-kB pero no la fosforilacion de STAT3 esta involucrada en la modulacion de IL-10 por Tp. Un trabajo reciente demuestra que la senalizacion conjunta via TLR2 y TLR4 induce sinergismo en la liberacion de citoquinas anti-inflamatorias en CD murinas. El estimulo de TLR2 y TLR4 utilizando Pam3Cys o LPS y Tpmc en CD de ratones TLR2KO o mutantes para el TLR4, demuestra que los altos niveles de IL-10 son independientes del reconocimiento del parasito por TLR2 pero asociados a la senalizacion via TLR4. En conclusion, estos resultados sugieren la importancia de la via de ERK, la senalizacion por TLR4 y activacion de NF-kB en la modulacion de IL-10 inducida por T. cruzi y sugiere la existencia de interacciones parasito-CD aun no descriptas. La modulacion de la diferenciacion de CD por T. cruzi, puede explicarse como una estrategia de evasion desplegada por el parasito sobre una celula con potencial de desarrollar inmunidad con subsecuente control y erradicacion de la infeccion. Sin embargo, muchos de los mecanismos inmunomoduladores que explican la persistencia parasitaria, favorecen el control de una respuesta proinflamatoria exacerbada, contrarrestandose el dano tisular concomitante. Futuros estudios permitiran descifrar el papel e impacto de los mecanismos inmunomoduladores en el balance entre tolerancia e inmunidad durante la infeccion experimental." @default.
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