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• W1481092845 abstract "Die genaue Pathogenese der Alzheimer Demenz ist noch ungeklart, doch wird angenommen, dass die Aggregation und Akkumulation von bestimmten Formen des Aβ-Peptides den Ausloser fur die nachfolgenden pathologischen Mechanismen bildet. Als experimentelle Modelle fur die charakteristische Amyloidpathologie der Alzheimer Demenz und fur die Untersuchung von moglichen auf β-Amyloid (Aβ)abzielenden Therapieansatzen, werden haufig transgene Mause eingesetzt, die mutierte Varianten des Amyloid-Vorlaufer-Proteins (APP) exprimieren. In einem ersten Teilprojekt dieser Arbeit sollte die altersabhangige Amyloidpathologie der APP23 Mause, die humanes APP mit der schwedischen Mutation exprimieren, biochemisch untersucht werden und mit humanen Alzheimer Proben verglichen werden. Ein Schwerpunkt sollte dabei der Analyse verschiedener Modifikationen des Aβ-Peptides gelten. In den APP23 Mausen, wurde ein exponentieller zeitlicher Verlauf der Aβ-Akkumulation beobachtet, der im Einklang steht mit der „Keim-Theorie“ fur die Aggregation von amyloidogenen Proteinen. Es zeigten sich grundlegende Unterschiede in der Zusammensetzung der amyloiden Ablagerungen zwischen Maus und Mensch. Wahrend beim Menschen hautpsachlich Aβ42 abgelagert wurde, war die Hauptmenge bei der Maus das am C-Terminus um zwei Aminosaurereste kurzere Aβ40. Des Weiteren enthielten die humanen Plaques verschiedene N-terminal trunkierte Aβ Variationen, von denen eine Aβ-Form, die an Position 3 mit einem Pyroglutamat beginnt, die Hauptmenge darstellte. Diese konnten auch in den APP23 Mausen nachgewiesen werden, jedoch in weitaus geringeren Mengen als beim Menschen. Dies verdeutlicht, dass die APP23 Mause die humane Amyloidpathologie nur unvollstandig abbilden. Aufgrund der biophysikalischen Eigenschaften des hydrophoben, zur Aggregation neigenden Aβ-Peptides ergaben sich methodische Schwierigkeiten. Deshalb wurde eine Extraktionsmethode, die fur die Extraktion von Aymloidproteinen bei peripheren Amyloidosen entwickelt wurde, modifiziert und erstmals auf die Gewebextraktion von Aβ angewendet. Dadurch gelang es, das Amlyoid aus dem Gewebe in Reinstwasser zu losen und die fibrillare Struktur im Elektronenmikroskop darzustellen. Kontaminationsproblemen bei der 2DE durch adhasive Aβ-Peptide, wurden durch die Entwicklung eines mehrstufigen Reinigungsprotokolls, das die Behandlung mit Proteinase K einschliest, begegnet. In einem zweiten Teilprojekt sollten in primaren neuronalen Zellen und in Zelllinien membranverankerte BACE Inhibitoren mit verschiedenen Pharmakophoren, unterschiedlichen Linkerlangen und Variationen von Lipid-Ankern charakterisiert werden. BACE ist die hauptsachliche β-Sekretase, die enzymatische Aktivitat, die den ersten Schritt bei der Aβ-Generierung katalysiert. Der mittels Dihydrocholesterol und einem 89 A Linker in der Membran verankerte Inhibitor war in allen Zellmodellen weitaus effektiver als der entsprechende freie Inhibitor in der Reduktion der Menge an sezernierten Aβ-Peptiden. Es zeigte sich, dass Inhibitoren, die einen Anker enthielten, der vornehmlich in „Lipid Raft“ inserierte, effektiver waren als andere, weniger oder nicht „raftophile“ Lipid-Anker. Zusatzlich konnte durch Anpassung des Abstandes des Inhibitors von der Membran, der Inhibitor weiter optimiert werden. Interessanterweise hatten die Inhibitoren unterschiedliche Effekte auf Wild-Typ APP und auf APP mit der schwedischen Doppelmutation, die sich direkt vor der β-Sekretase Schnittstelle im APP befindet. Auch entstanden in der Gegenwart von BACE-Inhibitoren aus APP Wild-Typ geringe Mengen an Aβ-Peptiden, die moglicherweise modifizierte N-Termini aufwiesen und nicht in den mit APPsw transfizierten Zellen detektiert wurden. Da N-terminal modifizierte und / oder verkurzte Aβ-Peptide einen grosen Anteil in humanen Plaques ausmachen, konnte deren Entstehung pathophysiologische Bedeutung haben." @default.
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