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• W1488149314 abstract "Le role des œstrogenes dans les tumeurs du sein est un facteur essentiel de la biologie de ces tumeurs. Classiquement, les œstrogenes exercent leur activite par leur liaison a un recepteur nucleaire qui se lie a son tour sur des sequences specifiques RE (responsive elements) localisees dans les promoteurs de leurs genes cibles. Parmi ceux-ci, Efp sous controle du recepteur Era est un membre de la famille des proteines a motif RBCC (Ring finger B-box coiled-coil) qui est connu en tant qu'acteur essentiel de la proliferation sous controle œstrogenique et aussi du developpement (des souris invalidees pour Efp presentent un uterus peu developpe et repondent tres mal aux œstrogenes). Dans un travail publie en juin dernier dans Nature [1], une equipe japonaise dirigee par Satoshi Inoue vient de caracteriser le role joue par Efp et un partenaire, la proteine 14-3-3sigma dans la genese de tumeurs du sein, affinant ainsi notre comprehension de l'action des œstrogenes dans cette pathologie maligne. Pour demontrer les effets d'Efp sur la proliferation mammaire, les auteurs ont d'abord greffe des cellules tumorales de la lignee MCF7, lignee humaine bien connue et œstrogeno-dependante, a des souris femelles athymiques et ovariectomisees pour se soustraire a l'influence des œstrogenes ovariens. Cette suppression hormonale a entraine une diminution marquee de l'expression d'Efp et une reduction nette de la taille des tumeurs par rapport a celles qui se developpaient chez des femelles temoins. Un resultat similaire, quoique moins prononce, a ete obtenu en soumettant les souris a un oligonucleotide anti-sens Efp. On a donc pu en deduire qu'Efp est bien un facteur oncogenique de la tumorigenese mammaire. Pour verifier cette proposition, les auteurs ont exprime constitutivement Epf dans des cellules MCF7. Des effets spectaculaires ont ete observes sur le cycle cellulaire avec une diminution tres significative des niveaux de proteines inhibitrices du cycle qui arretent les cellules en G1 et G2 : p21cip1, p57cip2, 14-3-3sigma. En consequence, le pourcentage des cellules en phase S a ete multiplie par 3. Les memes cellules MCF7-Efp injectees a des souris ont genere des tumeurs proeminentes en moins d'un mois alors que les tumeurs des animaux temoins etaient beaucoup plus petites. Donc Efp controle positivement la proliferation cellulaire. L'etape suivante a permis d'identifier un partenaire d'Efp par la technique dite du double hybride : la proteine 14-3-3sigma qui se comporte comme un regulateur negatif de la proliferation et stoppe les cellules proliferantes en G2 [2]. Une co-transfection de cellules Cos7 par chacun des deux genes Efp et 14-3-3sigma a permis de localiser le complexe dans le cytoplasme. Le motif d'Epf requis pour cette interaction est le motif RBCC, dont on notera en passant qu'il est commun a toute une famille de proteines au rang desquelles figurent les proteines oncogeniques PML et TIF1. En fait, la co-transfection par les deux proteines a permis de constater que 14-3-3sigma etait present en plus faibles quantites dans les cellules que lorsqu'il etait transfecte seul (plus de quatre fois moins environ). Par ailleurs, l'introduction du MG132, un inhibiteur puissant du proteasome qui assure la proteolyse physiologique intracellulaire, corrigeait cette diminution. Ces resultats ont immediatement suggere qu'Efp, qui possede une activite ubiquitine ligase E3, induit la degradation de 14-3-3sigma par un mecanisme de type « proteasome-dependant ». Pour tester ce point, les auteurs ont realise une deletion du domaine Ring finger qui est necessaire a l'activite de liaison de l'ubiquitine chez d'autres proteines qui participent a la proteolyse. Un tel mutant DELTARing-Efp n'est plus capable d'induire la degradation de 14-3-3sigma. En outre, l'ubiquitinylation de la proteine qui requiert une autre proteine specifique, UbcH8, n'apparait plus. Ces donnees etablissent que Efp participe a la degradation de 14-3-3sigma par son activite de type E3. Pour aller plus loin dans la comprehension des mecanismes moleculaires, de l'action d'Efp, des souris KO pour Efp ont ete etablies. Comme prevu, des fibroblastes embryonnaires Epf-/- proliferent lentement, expriment des quantites plus elevees de 14-3-3sigma et contiennent des niveaux importants des kinases Cdk2 et cdc2 liees a p21cip1, ce qui justifie leur croissance ralentie. Un traitement par un oligo anti-sens 14-3-3sigma a inverse l'effet antiproliferatif, ce qui constitue un bon argument en faveur du role principal joue par 14-3-3sigma dans la reduction de la croissance cellulaire. Enfin, l'accumulation de 14-3-3sigma dans ces MEF Efp-/- est bien la consequence de sa stabilisation par absence de la proteine Efp. Cet ensemble de faits contribue a mieux nous faire comprendre les mecanismes de proliferation des tumeurs œstrogeno-dependantes. La proteine 14-3-3sigma controlee par Efp, elle-meme regulee par les œstrogenes, est la pierre angulaire de ce mecanisme. Dans des conditions normales, 14-3-3sigma est degradee par Efp, et donc detachee des complexes cycline-CDK, ce qui promeut la progression dans le cycle. Le fait qu'Efp se comporte comme un relais oncogenique indispensable a l'action des œstrogenes dans les tumeurs du sein et peut-etre dans d'autres tumeurs hormono-dependantes ouvre la voie d'une nouvelle approche therapeutique permettant de bloquer la proliferation des cellules tumorales. 1. Urano T, Salto T, Tsukui T, Fujita M, Hosoi T, Muramatsu M, et al. Efp targets 14-3-3sigma for proteolysis and promotes breast tumour growth. Nature 2002 ; 417 : 871-75. 2. Hermeking H, Lengauer C, Polyak K, He TC, Zhang L, Thiagalingam S, et al. 14-3-3sigma is a p53-regulated inhibitor of G2/M progression. Mol Cell 1997 ; 1 : 3-11." @default.
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