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• W1523658327 abstract "Das fur eine rezeptorgesteuerte Therapie von Patienten mit hochgradigen Hirntumorenentwickelte Chelator-Peptid-Konjugat DOTAGA-Substanz P erwies sich zwar alstherapeutisch wirksam, zeigte jedoch auch gewisse Nachteile. So fuhrt die Oxidation vonMethionin wahrend der Komplexierung des Radiometalls zum Met(O)-Derivat, welchesdeutlich schlechtere Bindungseigenschaften zum NK-1-Rezeptor aufweist. Ausserdem wirddie native Sequenz von Substanz P in Blutserum rasch enzymatisch abgebaut.Durch Synthese verschiedener Variationen der Ausgangssubstanz gelangte man schliesslichzur Substanz DOTA-[Thi8, Met(O2)11]-Substanz P. Von allen entwickelten Substanzen zeigtdas mit In3+ komplexierte Derivat dieser Substanz die hochste Affinitat zum NK-1-Rezeptor.Diese neue Substanz zeichnet sich auch durch eine verbesserte Stabilitat aus: sie unterliegteinerseits nicht mehr den radiolytisch-oxidativen Prozessen wahrend der Markierung undbesitzt des Weiteren auch eine deutlich erhohte Stabilitat gegenuber enzymatischem Abbau.Der in dieser Arbeit entwickelte Test zur Untersuchung der Internalisierungseigenschaftenvon radioaktiv markierten Chelator-Peptid-Konjugaten auf NK-1-Rezeptor-positivenTumorzellen bewies, dass eine rezeptorspezifische Aufnahme in die Zellen erfolgt. Das neueSubstanz P-Derivat wurde patentiert und wird derzeit in einer Patientenstudie amUniversitatsspital Basel in Zusammenarbeit mit der Abteilung fur Nuklearmedizin und derNeurochirurgischen Abteilung angewendet. Zu diesem Zweck wird es je nachProblemstellung mit 111In (Diagnostik), oder mit 90Y bzw. 177Lu (Therapie) markiert.Im Bereich der CCK2-gesteuerten Radiopharmazeutika zur Diagnose und Therapie vonmedullaren Schilddrusenkarzinomen existiert bereits eine Reihe an Substanzen. Oft besitzendiese aber auf Grund der Verwendung des Chelators DTPA eine zu geringe Stabilitat mit demtherapeutisch wirksamen Radiometall 90Y. Ein weiteres Problem ist auch die meist schlechteVerteilung des Radiopharmazeutikums in vivo, mit einer im Vergleich zum Tumor zu hohenAkkumulation in den Nieren. Bei Applikation von therapeutischen Dosen kann dies zunierentoxischen Effekten fuhren.Basierend auf dem Peptid Minigastrin wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedeneSubstanzen entwickelt, bei welchen die makrozyklischen Chelatoren DOTA bzw. DOTAGAverwendet wurden. Diese makrozyklischen Chelatoren weisen im Vergleich zu offenkettigenChelatoren eine hohere Stabilitat mit therapeutischen Radiometallen auf, womit die Gefahrder Dekomplexierung von Radiometallen und Bestrahlung von nicht-Ziel-Organen vonPatienten reduziert werden kann. Modifikationen in der Peptidsequenz, insbesondere durchReduktion der Anzahl der in der Sequenz enthaltenen Glutamate, fuhrten zu einer Reihe neuerSubstanzen. Diese binden selektiv am CCK2-Rezeptor, nicht aber am CCK1-Rezeptor. Dieneuen Substanzen internalisieren spezifisch uber CCK2-Rezeptoren in Tumorzellen.Gegenuber der Referenzverbindung [111In-DTPA]-Minigastrin 0 weisen die neuen Substanzenzwar eine schlechtere Stabilitat in Blutserum und eine etwas geringere Internalisierungsrate inAR4-2J Tumorzellen auf, trotzdem wurde das Tumor-zu-Nieren-uptakeverhaltnis beiBioverteilungen in tumortragenden Ratten signifikant verbessert. Das in dieser Arbeitentwickelte Chelator-Peptid-Konjugat DOTA-Minigastrin 11 steht auf Grund der verbessertenEigenschaften kurz vor der Anwendung in ersten Patientenstudien als 177Lu-tragendesRadiopharmazeutikum.Der in unserer Abteilung entwickelte Chelator DOTAGA wurde als DOTAGA-D-Phe-NH2unter verschiedenen Bedingungen in Bezug auf die Komplexierungsgeschwindigkeit von Y3+und Lu3+ getestet und mit DOTA-D-Phe-NH2 verglichen.Es hat sich herausgestellt, dass, bei gleich bleibenden Stabilitaten der Metallkomplexe derbeiden Chelatoren, DOTAGA-D-Phe-NH2 deutlich rascher die beiden Metalle komplexiert alsDOTA-D-Phe-NH2. Der Unterschied der Komplexbildungskonstanten betragt jeweils einenFaktor von 10 und mehr. Radiopharmazeutika, welche DOTAGA als Chelator aufweisen,konnen dadurch bei milderen Bedingungen ein Radiometall komplexieren als DOTA-tragendeAnaloga. Andererseits kann die Reaktionszeit durch Verwendung von DOTAGA verkurztoder eine hohere spezifische Aktivitat bei gleichbleibender Reaktionszeit erreicht werden.Dies ist insbesondere bei Radiopharmazeutika interessant, bei welchen die pharmakologischeAktivitat des Vektormolekuls eine Injektion grosserer Substanzmengen einschrankt.Der α-Emitter 213Bi stellt auf Grund seines hohen linearen Energietransfers ein interessantesRadiometall fur die Nuklearmedizin dar und ist in Form eines 225Ac/213Bi-Generators gutverfugbar. Bei der Verwendung des kurzlebigen 213Bi stellt allerdings die benotigte Zeit furdie Herstellung eines Radiopharmazeutikums einen limitierenden Faktor fur die Erreichunghoher spezifischer Aktivitaten dar.Unter Verwendung von Mikrowellentechnik wurde ein Protokoll entwickelt, mit welchemChelator-Peptid-Konjugate in einem Zeitraum von nur 15 min nach Elution des 225Ac/213Bi-Generators mit 213Bi markiert werden konnen, inklusive einer Qualitatskontrolle mit HPLC.Durch diese Verkurzung der benotigten Reaktionszeit steht fur eine Applikation im Patienteneine deutlich hohere Dosis und spezifische Aktivitat des Radiopharmazeutikums zurVerfugung. Dies sollte zu einem hoheren therapeutischen Effekt bei der Bekampfung vonTumoren fuhren. Auf Grund dieser neuen Entwicklung wurde in Zusammenarbeit mit derAbteilung fur Nuklearmedizin und der Neurochirurgie unseres Spitals bei den zustandigenBehorden ein Antrag fur die Anwendung von [213Bi-DOTA]-[Thi8, Met(O2)11]-Substanz P beiHirntumor-Patienten eingereicht." @default.
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