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• W1546543012 abstract "Im Rahmen des retroviralen Transfers des Chemotherapie-Resistenzgens fur die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) zum Schutz der Hamatopoese vor chemotherapieinduzierter Myelosuppression sollten wesentliche Parameter als Vorbereitung zum klinischen Einsatz untersucht werden. Die Experimente beinhalteten sowohl in vitro Versuche an klonogenen hamatopoetischen Zellen, als auch in vivo Untersuchungen in einem pra-klinischen murinen Transplantationsmodell.Murine klonogene Vorlauferzellen konnten durch Transduktion mit dem Moloney Murine Leukemia Virus-basierenden N2/Zip-pgkpr-MGMT-Vektor effektiv vor der Zytotoxizitat verschiedener Chemotherapeutika im Methylzellulosetest geschutzt werden. Die wtMGMT-vermittelte Resistenz schutzte sowohl vor der Toxizitat verschiedener chloroethylierender Substanzen als auch vor der Triazenverbindung Temozolomid.In weiteren Experimenten wurde die Fahigkeit unterschiedlicher retroviraler Vektoren untersucht, wtMGMT in determinierten humanen Vorlauferzellen und pluripotenten unreiferen murinen High Proliferative Potential-Colony Forming Cells (HPP-CFC) zu exprimieren. Dabei vermittelten Vektoren, welche die wtMGMT-Expression direkt vom viralen Promotor in der 5? LTR steuerten, die hochste ACNU-Resistenz. Die besten Resultate wurden in diesen Experimenten mit Murine Embryonic Stem Cell Virus-basierenden- und insbesondere hybriden Spleen Focus Forming Virus/Murine Embryonic Stem Cell Virus-basierenden-Vektoren erzielt. Dies legt die Verwendung speziell fur den hamatopoetischen Gentransfer optimierter Vektoren nahe, um optimale Transgenexpression in weitgehend determinierten und fruhen Vorlauferzellen zu erreichen.Die Ergebnisse einer zuvor beschriebenen erhohten Resistenz gegenuber DNA-alkylierenden Substanzen durch die Expression der MGMTV139F-Mutante in Bakterien, die einen genetisch bedingten Defekt im Reparaturmechanismus von O6-Alkylierung des Guanin besitzen, verglichen mit der Wildtyp-MGMT, konnte fur die murine Leukamiezellinie L1210 nicht bestatigt werden. Im Vergleich der vermittelten Resistenz gegenuber ACNU schnitten MGMTV139F-transfizierte Zellklone im Durchschnitt in keinem Fall besser ab als eine Zellinie, die die MGMTP140A-Mutante exprimierte.In einem murinen Knochenmarktransplantationsmodell zum MGMTP140K-Gentransfer wurden letal bestrahlten Empfangertieren Knochenmarkzellen transplantiert, die mit einem MGMTP140K- und green fluorescent protein (GFP)-exprimierenden Vektor transduziert worden waren. Bei der MGMTP140K-Mutante handelt es sich um eine gegen O6-Benzylguanin resistente Variante. Die Verbindung O6-Benzylguanin ist ein spezifischer Hemmstoff der Wildtyp-MGMT. Unter Therapie mit O6-Benzylguanin plus ACNU/BCNU beziehungsweise Temozolomid konnte bei diesen Tieren eine neue Hamatopoese etabliert werden, die vor der Myelotoxizitat der chemotherapeutischen Behandlung geschutzt war, so das sich die Zellzahlen im peripheren Blut noch wahrend der Chemotherapie erholten. Die Repopulierung der Versuchstiere erfolgte grostenteils mit transgenen geschutzten, funktionellen Blutzellen, deren Anreicherung sowohl im peripheren Blut, dem Knochenmark und der Milz durch Nachweis des Markergens GFP nachweisbar war.Sollten die murinen Ergebnisse sich auf das humane System ubertragen lassen, empfiehlt sich fur eine klinische Anwendung der MGMT-Gentherapie der Einsatz des Medikaments Temozolomid in Kombination mit O6-Benzylguanin aufgrund seiner geringeren sekundaren Organtoxizitaten, verglichen mit den Nitrosoharnstoffen. Auserdem ermoglicht die Behandlung mit O6-Benzylguanin plus Temozolomid in diesem Protokoll eine effektive Selektion auf transduzierte Stammzellen" @default.
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