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• W1556474048 abstract "ZusammenfassungDie Telomerase ist ein Ribonukleoproteinkomplex, der fur die vollstandige Verdoppelung der chromosomalen Enden, der Telomer-DNA, verantwortlich ist. Somit wirkt die Telomerase der Verkurzung der Telomere-DNA bei der Replikation entgegen und verhindert dadurch genetische Instabilitat. Die Regulation der Enzymaktivitat ist in erster Linie abhangig von der Expression ihrer katalytischen Proteinuntereinheit TERT. Wahrend der Embyonalentwicklung findet in den meisten humanen Zellen eine Repression der Transkription dieses Gens statt, doch in der Mehrheit menschlicher Tumore kann eine Reaktivierung der Telomeraseaktivitat festgestellt werden. Diese verleiht den Tumorzellen Immortalitat. In Mammakarzinomen findet man erhohte Telomeraseaktivitat in uber 90 % der untersuchten Biopsien und es stellt sich die Frage, welche Mechanismen die Hochregulation bedingen und inwieweit die Regulation dieses Enzyms an der Tumorentstehung oder Progression beteiligt ist. In der vorliegenden Arbeit wurde diese zentrale Frage mit Hilfe eines bitransgenen Mausmodells genauer untersucht. Es wurden monotrangene WAP-T Mause, welche die fruhe Genregion des SV40 unter der Kontrolle des Mammaepithel-spezifischen WAP-Promotors tragen, verwendet. In diesem Modell lassen sich Mammakarzinome induzieren. Diese Mause wurden mit hTERTp lacZ transgenen Mausen im BALB/c Stamm verpaart. Hierbei kontrolliert ein 8 kb langes Fragment des humanen TERT Promotors das lacZ-Reportergen. So wurde zu verschiedenen Stadien der Mammatumorentwicklung die Aktivitat des hTERT Promotors uber die Expression der LacZ-Mengen untersucht. Parallel dazu wurde die Expression des murinen TERT Promotors beobachtet und mit der endogenen Telomeraseaktivitat korreliert. Es konnte gezeigt werden, dass in 90 % aller untersuchten invasiven Mammakarzinome der Maus sowohl der humane als auch der murine TERT Promotor hohe Aktivitat aufwiesen. Auch die endogene Enzymaktivitat wurde spezifisch in den Tumoren hochreguliert. Um herauszufinden, welche Mechanismen hierfur verantwortlich sein konnten, wurden verschiedene Gene mittels RT PCR auf ihre Expression untersucht. Es wurden sowohl bekannte Regulatoren der TERT Expression ausgewahlt, als auch Gene, die in Mammakarzinomen des Menschen typischerweise uberexprimiert sind. So konnte gezeigt werden, dass in invasiven Karzinomen des hTERTp lacZ x WAP T bitransgenen Mausmodells ein bestimmtes Expressionsmuster dieser Gene vorliegt, welches die Situation in humanen Tumoren gut reflektiert. Eine mogliche Regulation von TERT lasst sich den Resultaten zufolge nicht nur uber den schon bekannten Aktivator c myc vermuten sondern auch uber den vom Her2 Rezeptor initiierten Signalweg. Zur weiteren Analyse wurden Expressionsprofile mit Hilfe der DNA-Mikroarray-Technik erstellt. Hier konnten weitere schon bekannte TERT Regulatoren identifiziert werden, deren Expression sich spezifisch in den Karzinomen anderte. Genauere Untersuchungen mussen allerdings noch zeigen, inwiefern ein direkter oder indirekter Zusammenhang der verdachtigen Gene zur TERT Hochregulation besteht.Da die Regulation der Telomerase auch in anderen Systemen von groser Bedeutung ist, wurden Analysen in dem humanen Krankheitsbild Endometriose durchgefuhrt. Hier konnte erstmals gezeigt werden, dass entgegen der Erwartungen in ektopisch wachsendem Endometrium sowohl die TERT Expression als auch die Telomeraseaktivitat vollstandig reprimiert vorliegt." @default.
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