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- W1567332251 abstract "DUSP1 es una fosfatasa que regula la actividad de las MAPK, JNK y p38, que ademas tiene un papel significativo en la biologia tumoral y en la resistencia al cisplatino (CDDP). En este trabajo se estudia la funcion de DUSP1 en cancer no microcitico de pulmon (CNMP). Para ello se realizo un analisis diferencial de la expresion genica global entre celulas de CNMP parentales (H460v) y celulas con expresion de DUSP1 inhibida (H460cri). En este estudio se observo que la inhibicion en la expresion de DUSP1 induce cambios en las rutas biologicas involucradas en angiogenesis, actividad MAP quinasa, senalizacion celula-celula, la actividad del factores de crecimiento y receptores tirosina-quinasa. Estas diferencias observadas en expresion genica se complementaron con ensayos funcionales para estudiar la implicacion de DUSP1 en angiogenesis y metastasis. Se observo que en celulas H460, la inhibicion de la expresion DUSP1 disminuye la capacidad migratoria e invasiva, el crecimiento de tumores en ratones inmunodeprimidos y la metastasis inducida por estas celulas. Tambien se observo que la inhibicion de DUSP1 reduce el potencial angiogenico in vivo, dato que correlaciona con una disminucion de la produccion de VEGFC. A raiz de estos resultados, se realizo una aproximacion translacional con muestras de biopsias de tumores de pacientes con CNMP, observandose una estrecha correlacion entre la expresion de VEGFC y DUSP1 en las zonas de mayor vascularizacion. La expresion de DUSP1 parece estar relacionada con la resistencia encontrada frecuentemente en pacientes de CNMP al CDDP, quimioterapico de uso habitual en este tumor. Por tanto, se quiso profundizar en el conocimiento del papel de DUSP1 en respuesta al CDDP en celulas de CNMP. Para ello, se trataron las celulas H460v y H460cri con CDDP a diferentes tiempos y se estudiaron los cambios en la expresion genica mediante el uso de microarrays de expresion. Los resultados obtenidos indican que las celulas H460cri son mas sensibles al CDDP, con un aumento en el porcentaje en celulas apoptoticas tras su tratamiento con este agente. En ambas lineas celulares la apoptosis esta mediada por la actividad de p38, aunque en celulas H460v la activacion de la apoptosis es via p38-ATF2, mientras que en celulas H460cri parece ser independiente de ATF2 Como conclusion los resultados indican que DUSP1 juega un papel importante en la progresion tumoral en CNMP, probablemente debido a su participacion en los procesos de angiogenesis y metastasis; ademas DUSP1 parece estar implicada en la aparicion de resistencia al agente CDDP a traves de una sutil regulacion de los procesos apoptototicos mediados por la ruta p38. DUSP1 is a phosphatase that regulates the activity of the MAPK, JNK and p38, with an increasingly recognized implication in tumor biology and resistance to cisplatin (CDDP). To understand more about the role of DUSP1 in non-small cell lung cancer (NSCLC), gene expression analysis was performed comparing parental versus DUSP1- defficient H460 NSCLC cancer cells. Results showed that inhibition in DUSP1 expression induces changes in specific biological pathways including angiogenesis, MAP-kinase phosphatase activity, cell-cell signalling, growth factor and tyrosine-kinase receptor activity. Then, complementary functional assays were performed focussed on the implication of DUSP1 in angiogenesis and metastasis. In H460 cells, inhibition of DUSP1 expression resulted in a diminished capacity to migrate, invade, generate tumors in nude mice and to metastasize. Furthermore, H460cri cells have a reduced angiogenic potential in vivo, which correlates with a decrease in VEGFC expression. Finally, we studied the relevance of these findings in human NSCLC specimens. A significant correlation was found between VEGFC and DUSP1 expression that localize next to vascular structures. CDDP-based chemotherapy is the first option treatment in NSCLC and the expression of DUSP1 seems to be related to CDDP resistance in those patients. To gain insight into the cellular signaling pathways involving DUSP1 actions and the response to CDDP in NSCLC; H460v and H460cri cells were treated during different times with CDDP and the gene expression analysis was studied using microarrays. Results indicated the H460cri cells were more sensitive to CDDP and that the percentage of apoptotic cells increased after treatment. In both cell lines the apoptosis is mediated by p38 activity, although in H460v cells the activation of apoptosis occurs by p38-ATF2 pathway, while in H460cri cells seems to be independent of ATF2. Overall, this work provides evidence on the role of DUSP1 in tumor progression in NSCLC, which is probably related to its participation in angiogenesis and metastasis; moreover DUSP1 seems to be involved in CDDP resistance through subtle changes in apoptotic processes regulation mediated by p38 signalling pathway." @default.
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