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• W1601035880 abstract "A deficiencia da 21-hidroxilase e uma doenca genetica comum, causada por mutacoes no gene CYP21A2, que codifica a enzima 21-hidroxilase (P450c21). A deficiencia da 21-hidroxilase afeta a sintese de cortisol e aldosterona e promove acumulo de precursores, que sao desviados para a sintese de androgenos. Observa-se tres principais fenotipos: a forma classica virilizante simples (VS), na qual as meninas nascem com virilizacao da genitalia externa e ambos os sexos apresentam virilizacao pos-natal; a forma perdedora de sal (PS), na qual alem da virilizacao, ambos os sexos apresentam crise de perda de sal no periodo neonatal; e a forma nao classica (NC), na qual os sintomas de hiperandrogenismo iniciam-se mais tardiamente, na infância, adolescencia ou idade adulta. Os estudos in vitro das mutacoes do CYP21A2 demonstram que existe uma boa correlacao do grau de comprometimento da atividade enzimatica conferido pelo genotipo com o fenotipo. Entretanto, existem algumas divergencias como: pacientes que apresentam quadro clinico e hormonal de forma nao classica, nos quais mutacoes nao sao identificadas em um ou em ambos os alelos do CYP21A2, e pacientes que apresentam o fenotipo mais leve do que o predito pelo genotipo. Essas divergencias sugerem a presenca de fatores moduladores do fenotipo na deficiencia da 21-hidroxilase. A primeira hipotese foi de que houvesse mutacoes no gene P450 oxido-redutase (POR), que codifica uma flavoproteina que doa eletrons para as enzimas microssomais P450, inclusive a P450c21, passo fundamental para a atividade enzimatica das mesmas. A segunda hipotese foi de que outras enzimas P450, que nao a P450c21, tivessem a capacidade de realizar a 21-hidroxilacao extra-adrenal da progesterona e 17OH-progesterona (17OHP), sendo entao capazes de modular o fenotipo da perda de sal e/ou virilizacao. Os citocromos P450 hepaticos CYP2C19 e CYP3A4, responsaveis pelo metabolismo de drogas, sao capazes de realizar 21-hidroxilacao da progesterona, porem essa atividade nunca foi comparada com a atividade de 21-hidroxilacao da P450c21, a fim de que se possa extrapolar a importância dessa atividade extra-adrenal in vivo. A casuistica desse estudo constou de 11 pacientes com a forma NC e genotipo incompleto, e 6 pacientes com fenotipo discordante do genotipo (5 com genotipo predizendo forma PS e manifestando forma VS, e 1 com genotipo predizendo VS e apresentando forma NC). O gene POR foi sequenciado em todos 17 pacientes e 10/30 alelos nao relacionados apresentavam o polimorfismo A503V. O estudo funcional foi realizado atraves da expressao em bacteria do P450c21, do POR selvagem (PORwt) e da variante do POR A503V, e de estudo enzimatico in vitro comparando a 21-hidroxilacao da P450c21 promovida pela PORwt e POR A503V. Essa comparacao foi realizada atraves de calculos dos parâmetros que avaliam cinetica enzimatica (Km, Vmax e Vmax/Km). Apesar da variante POR A503V diminuir significativamente a atividade da P450c17 in vitro, nosso estudo demonstrou que ela nao altera a capacidade de 21-hidroxilase da P450c21. Portanto,…" @default.
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