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• W1629510857 abstract "L’infarctus du myocarde est une cause majeure de morbidite et mortalite adulte dans les pays developpes. Le manque de perfusion myocardique induit la mort des cardiomyocytes notamment par apoptose. Un remodelage moleculaire et cellulaire s’ensuit et comprend une hypertrophie des cardiomyocytes dans la zone peri-infarcie, de la fibrose, une reactivation des genes fœtaux et des changements metaboliques. Ce remodelage entraine a terme une diminution de fonction menant a la defaillance cardiaque. Les traitement medicamenteux ameliorent la qualite de vie et la survie mais ne peuvent guerir. La therapie hybride (cellulaire et genique) est une approche therapeutique nouvelle et prometteuse pour l’infarctus du myocarde. C’est dans ce contexte que s’inscrivent les travaux de ma these. Les cellules souches mesenchymateuses (CSM) sont des cellules souches adultes de choix pour la therapie cellulaire. Plusieurs etudes ont montre qu’elles participent a la cardioprotection et a la regeneration du myocarde en secretant une myriade de facteurs de croissance et de cytokines aux effets pro-angiogeniques et anti-apoptotiques.Le « stromal-derived factor-1 » (SDF-1) ou CXCL12 est une chimiokine produite par un grand nombre de cellules dont les CSM et les cardiomyocytes. Il est un ligand pour CXCR4 et CXCR7, 2 recepteurs de la famille des recepteurs lies aux proteines G. CXCL12a est un facteur critique pour la migration, la domiciliation et la survie des cellules souches de la moelle osseuse dans le myocarde infarci et pour la survie des cardiomyocytes. Dans l’infarctus aigu du myocarde, un delai entre la fenetre temporelle d’activation du ligand et de son recepteur rend cet axe peu efficace. Dans les pathologies ischemiques chroniques, une alteration de la signalisation CXCL12a/CXCR4 reduit ses effets benefiques.Ces observations ont conduit au developpement d’approches therapeutiques ciblant l'axe CXCL12a/CXCR4. CXCL12a peut etre administre seul, sa production peut etre stimulee par la transplantation de cellules souches, enfin sa synthese peut etre augmentee dans le myocarde par therapie genique ou par l’association d’une therapie cellulaire et genique. La majorite des etudes montrent une amelioration du remodelage et de la fonction cardiaque associee essentiellement a une neovascularisation et un effet antiapoptotique. Cependant, les effets directs de CXCL12a sur les cardiomyocytes ne sont pas encore completement elucides.L’objectif general de ce travail etait de contribuer a la comprehension des mecanismes d’action de CXCL12a sur les cardiomyocytes neonataux de rat que celui-ci agisse seul ou dans le cadre d’une therapie hybride.Dans la premiere partie de ce travail, nous avons etudie les effets non genomiques de CXCL12a en nous focalisant sur l’homeostasie calcique et ses consequences fonctionnelles. Nous avons investigue la modulation des flux calciques par CXCL12a en chargeant le cytoplasme de cardiomyocytes neonataux de rat en culture avec le Fluo-4 acetoxymethyl ester, indicateur fluorescent du niveau de calcium. CXCL12a augmente le calcium intracytoplasmique. La reponse calcique depend de la liaison de CXCL12a a CXCR4 et majoritairement de l’ouverture des canaux calciques dependants de l’inositol triphosphate (IP3Rs). Le flux calcique induit par la cafeine (un agoniste des recepteurs a ryanodine) est diminue lorsque les IP3Rs sont bloques. Ceci peut s’expliquer par une interaction entre ces 2 canaux. L’incubation avec le CXCL12a augmente in vitro la frequence de battement des cardiomyocytes et cet effet est additif a celui de la forskoline (un activateur de l’adenylate cyclase). In vivo, l’administration intramyocardique de CXCL12a augmente le dP/dt max (indice de contractilite cardiaque) du ventricule gauche. Dans la deuxieme partie de ce travail, nous avons etudie les effets genomiques de CXCL12a; le but de cette etude etait double : (1) identifier de nouvelles voies de signalisation contribuant aux effets de CXCL12a sur les cardiomyocytes et (2) comparer les effets de CXCL12a administre seul aux effets du surnageant de CSM surexprimant CXCL12a. Nous avons construit le lentivirus pWXLd-CXCL12a-IRES-GFP pour transduire des CSM en culture. L’expression proteique de CXCL12a dans le surnageant des CSM transduites a ete confirmee par ELISA et l’activite du CXCL12a a ete verifiee par le test a l’aequorine. Pour identifier de nouvelles voies de signalisation modulees a l’etage transcriptionnel, nous avons privilegie le microarray, methodologie qui permet une approche globale sans a priori. Nous avons ensuite confirme les resultats par une approche ciblee sur certains genes par la technique de RTQ-PCR. Pour le microarray, les cardiomyocytes ont ete incubes pendant 1 heure avec (a) du CXCL12a commercial µ dilue dans le milieu des cardiomyocytes sans FBS, (b) le milieu des cardiomyocytes sans FBS (echantillon temoin de a), (c) le surnageant de CSM transduites par le virus pWXLd-CXCL12a-IRES-GFP et (d) le surnageant de CSM transduites par le virus pWXLd-GFP (echantillon temoin de c). Un ensemble discret de 218 genes correspondant a 0,63% du genome du rat etaient regules. Parmi les 60 genes communs rapidement modules dans les deux conditions (a et c), 34 etaient sur-exprimes alors que 26 etaient sous-exprimes. L’analyse avec le logiciel David suggere que le CXCL12a seul a la dose de 5 μM ou present dans le surnageant de CSM le surexprimant a la concentration d’environ 2 nM module des voies deja connues comme la voie des MAPkinases et plusieurs voies liees a l’apoptose comme JAK/STAT, p53 et NOD ainsi que 2 nouvelles voies: le voie des adipocytokines et de PPAR. Par RTQ-PCR, nous avons confirme la modulation positive par CXCL12a de JAK2 et AKT. De plus, CXCL12a reprime l’expression proteique de la LPL, l’expression genique de la FABP et de l’Angptl-4 et l’expression genique et proteique de l’adiponectine, proteines toutes impliquees dans le transfert des acides gras et leur β oxydation. Nous avons ensuite investigue les effets genomiques de CXCL12a dans le cadre d’une therapie hybride. L’analyse du microarray et l’analyse ciblee de quelques genes ont permis de conclure que la modulation de l’expression genique depend non seulement de la concentration en CXCL12a mais egalement de la presence d’autres facteurs soit issus directement du milieu de culture commercial des CSM soit issus du milieu conditionne des CSM.Ce travail ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre le role de CXCL12a dans l’homeostasie calcique et le metabolisme des lipides et son impact dans la physiopathologie du cœur. De plus, ce travail appuie le fait que le developpement clinique des therapies hybrides doit etre precede d’une investigation complete des effets genomique et non genomiques de cette therapie sur les cardiomyocytes. Cependant, il faut rester prudent car, a cause de l’environnement du myocarde sain ou malade, aucune etude fondamentale ne permet de predire l’ensemble des effets in vivo." @default.
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