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• W1667563311 abstract "Das West-Nil-Virus (WNV) ist ein zur Familie der Flaviviren gehorendes Arbovirus, das weltweit zunehmende Verbreitung findet. Das naturliche Reservoir des Virus sind Vogel. Nach Ubertragung durch Stechmucken kann es zu Infektionen von „Fehlwirten“, insbesondere Pferden und Menschen, kommen. Die meisten Infektionen verlaufen asymptomatisch oder mit der Entwicklung des West-Nil-Fiebers, einer relativ milden, Grippe-ahnlichen Erkrankung. In einigen Fallen, vor allem bei immungeschwachten und alteren Individuen, konnen aber auch lebensbedrohliche Infektionen mit schwerer neurologischer Symptomatik (z.B. Enzephalitiden) die Folge sein. WNV-Impfstoffe sind bisher nur fur die Veterinarmedizin zugelassen und diese benotigen fur einen effektiven Schutz haufige Auffrischungen. Auserdem gibt es keine effizienten Therapiemoglichkeiten. Aus diesem Grund ist die Entwicklung weiterer wirksamer WNV-Impstoffe wunschenswert. Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene rekombinante Vakzinkandidaten auf Basis des Modifizierten Vacciniavirus Ankara (MVA) zu entwickeln, zu analysieren und bezuglich ihrer Eignung als Vektorvakzin zu bewerten. Das in seiner Replikationsfahigkeit extrem limitierte und hoch attenuierte MVA gehort bei der Entwicklung neuartiger rekombinanter Virusvakzine zu den viel versprechendsten Kandidaten. Potentielle WNV-Vektorvakzine beruhen uberwiegend auf der Expression der beiden viralen Hullproteine prM/M und E oder Teilen davon. Gerade das E-Protein stellt nach einer Infektion das Hauptzielantigen der adaptiven Immunantwort dar, indem es eine Vielzahl an immunogenen und protektiven Epitopen aufweist. Die funf in dieser Arbeit hergestellten rekombinanten Viren exprimierten zum Teil das E-Protein in unterschiedlicher Ausfuhrung oder prM/M und E simultan. Damit wurden verschiedene Ansatze zur Induktion einer Immunantwort generiert und untersucht.Alle rekombinanten MVA-Vektorviren waren bis auf die inserierten Zielsequenzen identisch und erwiesen sich als genetisch stabil. Die Replikationsdefizienz der Viren in den humanen und equinen Zielzellen konnte eindeutig nachgewiesen und somit ihre biologische Sicherheitbelegt werden. Fur die Erzeugung hochtitriger Virusstocks und zur Impfstoffproduktion in groserem Umfang war es notwendig zu zeigen, dass sich die ins MVA-Genom inserierten Sequenzen nicht negativ auf das Vermehrungspotential der Viren in permissiven Zellen auswirkten. Es konnte belegt werden, dass alle Konstrukte dem Wildtypvirus ahnliche, und somit zur Produktion ausreichende, Wachstumsfahigkeiten besasen. Als weitere wichtige Voraussetzung fur die potentielle Verwendung der rekombinanten Viren als Kandidaten-Vakzine galt eine effiziente rekombinante Proteinexpression. Durch die Analyse der Proteinsynthese mittels Westernblot konnte nachgewiesen werden, dass diese bei allen Konstrukten stabil und produktiv verlief. Auch die Lokalisierung der rekombinanten E-Proteine durch Immunfluoreszenzfarbung und nachfolgender Konfokalmikroskopie infizierter Zellen brachte das erwartete Ergebnis. Abschliesend wurden zur ersten Einschatzung der Immunogenitat der rekombinanten Viren WNV-spezifische Antikorper- und T-Zellantworten im Mausmodell untersucht. Alle Vektorviren waren in der Lage humorale und zellulare Immunantworten zu induzieren. Hierbei erwies sich MVA-WNVESOL, was die, mittels Antigen-ELISA ermittelte, Antikorperantwort anbelangt als viel versprechendster Kandidat. Bezuglich der CD8+-T-Zellantwort konnte sich dies jedoch nicht bestatigen. Es ist anzumerken, dass weiterfuhrende Untersuchungen der Testimpfstoffe in anderen praklinischen Modellen in Zukunft noch durchzufuhren sein werden.Die in dieser Arbeit hergestellten rekombinanten Viren und gewonnenen Erkenntnisse belegen die Fahigkeit von MVA als viel versprechenden Vektorvakzin-Kandidaten gegen WNV. Die nachgewiesene Sicherheit und zugleich gute Vermehrungsfahigkeit in permissiven Zellen, die effiziente WNV-Antigen-Expression und die ersten positiven Daten zur Immunogenitat aller Konstrukte sprechen fur eine zukunftige, weitere Nutzung und Untersuchung dieser Vektorviren, um als langfristiges Ziel einen potenten WNV-Impfstoff zu erhalten." @default.
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