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• W1745367399 abstract "Les patients decrits initialement par J. Noonan se ressemblent et ont une cardiopathie congenitale : soit une stenose valvulaire pulmonaire (SVP), soit une persistance du canal arteriel. Avant la decouverte du premier gene responsable de ce qui est devenu le syndrome de Noonan, cinq etudes de cohortes decrivant ces patients ont repertorie la prevalence de SVP mais le spectre des cardiopathies semble large, n’a pas ete decrit de maniere exhautive et aucune hypothese n’est emise ou ne fait de lien entre ces differentes manifestations cardiaques et une comprehension integree du developpement embryonnaire. Le gene PTPN11 est le premier gene identifie chez 40% de ces patients. Une correlation existe entre la presence d’une mutation et la survenue de SVP de meme qu’entre l’absence de mutation et la presence d’une cardiomyopathie hypertrophique. Six etudes de cohortes ont repris la description des mutations identifiees au sein du gene PTPN11 et les phenotypes associes, mais les cardiopathies n’ont pas ete systematiquement ou specifiquement analysees (tant au sein des groupes de patients porteurs de mutation que de ceux sans mutation). Le syndrome LEOPARD est allelique du syndrome de Noonan depuis que des mutations specifiques au sein des exons 7,12 et 13 du gene PTPN11 ont ete identifiees chez 95% des patients. Afin d’apprehender les implications possibles du gene PTPN11 dans la survenue des cardiopathies chez les patients porteurs de ces deux syndromes, nous avons conduit une etude chez 272 patients au syndrome de Noonan et une etude chez 19 patients porteurs du syndrome LEOPARD. Parmi la cohorte de patients atteints du syndrome de Noonan, 104 ont ete diagnostiques porteurs d’une mutation du gene (38%). Une prevalence de survenue de cardiopathies affectant les structures droites du cœur se degage chez les patients identifies porteurs d’une mutation avec une difference significative pour la SVP, une tendance est relevee pour le canal atrio-ventriculaire et la communication inter-auriculaire de type Ostium Secundum. L’absence de mutation est correlee avec la survenue de cardiomyopathie hypertrophique et de cardiopathies du cœur gauche. Parmi les patients atteints du syndrome LEOPARD, il n’existe pas de difference statistiquement significative pour les patients porteurs d’une mutation ou non et/ou pour une cardiopathie particuliere. Toutes les mutations identifiees du gene PTPN11 sont des mutations ‘faux-sens’. Ce gene appartient a la famille des genes codant pour une proteine tyrosyl phosphatase, SHP-2, ne possedant pas de recepteur trans-membranaire. Cette phosphatase est impliquee dans la voie de signalisation cellulaire des MAP (‘Mitogen-activated protein’) kinases dont l’expression est ubiquitaire et inclut le coeur. Depuis nos travaux, le concept de syndrome « neuro-cardio-facio-cutane » est etabli puisque, a ce jour, 9 genes (SOS1, RAF1, BRAF, KRAS, NRAS, HRAS, NF1, SPRED1 et SHOC2), tous impliques dans la voie de signalisation RAS (voie des MAP kinases) sont identifies. Un spectre phenotypique existe avec des signes communs mais aussi distinctifs chez les patients presentant le syndrome de Noonan, le syndrome LEOPARD, le syndrome de Costello, le syndrome Cardio-Facio-Cutane (CFC), le syndrome « Noonan-NF1 », le syndrome de Legius et le syndrome « Noonan/Multiple Giant Cell Lesion ». Nous rapportons enfin l’observation d’une patiente atteinte du syndrome CFC et porteuse d’une mutation (p.R257Q) au sein du gene BRAF ayant developpe une cardiomyopathie hypertrophique. Ces travaux de cohortes de patients au phenotype du syndrome de Noonan, du syndrome LEOPARD et cette derniere description d’une patiente au syndrome CFC ont permis de participer a la decouverte de l’implication d’une voie de signalisation cellulaire dont l’origine genetique est maintenant demontree. Les resultats de nos travaux realises depuis 2002 auront permis, avec les equipes travaillant sur le meme sujet, d’orienter les investigations et les nouveaux projets de recherche qui etudient specifiquement le role du gene PTPN11 dans l’embryologie du cœur. Les etudes des orthologues (zebrafish, murin et Drosophila) porteurs a l’etat heterozygote d’une mutation du gene PTPN11 permettent d’integrer les anomalies phenotypiques et cardiaques observees. Ces etudes permettent de postuler les effets cellulaires produits par les mutations chez les patients atteints du syndrome de Noonan et chez les patients atteints du syndrome LEOPARD engendrant in vitro une activation de la phosphatase (effet « gain de fonction ») pour les premiers ou une reduction de l’activite phosphatase (« dominant negatif ») mais engendrant un effet gain de fonction in vivo. Nous discutons les connaissances acquises, les comprehensions obtenues et integrees et tracons enfin les perspectives offertes par ces travaux." @default.
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