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• W174928298 abstract "Lorsqu’il est surexprime ou active constitutivement par mutation, le recepteur tyrosine kinase KIT est implique dans le developpement de pathologies proliferatives comme les mastocytoses, les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) et certaines leucemies. La voie de signalisation KIT represente donc une cible therapeutique majeure en oncologie. Le developpement d’une nouvelle classe de molecules pharmacologiques appelees inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) est en plein essor. Un exemple majeur d’ITK est l’imatinib qui cible, entre autre, KIT et est efficace dans la plupart des GIST. Cependant, le traitement aux ITK est souvent confronte au phenomene de resistance primaire ou acquise par mutation secondaire. C’est pourquoi nous cherchons a developper de nouveaux composes ciblant KIT ou les voies de transductions activees par ses formes oncogeniques, et ce par 3 approches.Nous avons recemment montre que les mutants oncogeniques de KIT ont une localisation intracellulaire alors que KIT sauvage est exprime a la membrane. L’inhibition de l’activite kinase des mutants restaure une localisation normale. A partir de cette observation, nous avons cree et valide un test de criblage par cytometrie mesurant la relocalisation de KIT mute a la surface cellulaire. Le criblage d’une chimiotheque nous a permis de selectionner de nouveaux inhibiteurs de la signalisation KIT actifs sur des lignees cellulaires mutees pour KIT.Nous avons utilise la technique du phage display pour selectionner des anticorps au format scFv et VHH specifiques de la partie intracellulaire de KIT mutant. Lors de leur expression dans le cytosol (on parle alors d’intrabodies), leur fixation au niveau de KIT inhibe soit directement l’activite kinase, soit le recrutement de partenaires de signalisation. Nous avons obtenu des intrabodies de differentes specificites vis-a-vis des formes de KIT dont la caracterisation fonctionnelle est en cours Les intrabodies inhibiteurs seront utilises pour cribler des chimiotheques par ELISA. Les molecules chimiques recherchees empecheront la fixation des intrabodies sur la region intracellulaire de KIT. On selectionnera donc des molecules inhibant potentiellement l’oncogenicite de KIT.Nous avons developpe des anticorps au format scFv-Fc par phage display qui reconnaissent le domaine extracellulaire de KIT. Deux des anticorps selectionnes inhibent donc la signalisation induite par le SCF. Dans des lignees de leucemie exprimant KIT WT, nous avons montre que l’utilisation de ces anticorps entraine une diminution de la viabilite cellulaire. De plus, ils diminuent egalement la proliferation de lignees de leucemie a mastocytes sensibles et resistantes a l’imatinib (HMC11 et HMC12, respectivement). Ils representent donc des outils therapeutiques potentiels pour le traitement des pathologies impliquant KIT ainsi que pour contourner la resistance aux ITK de certains mutants." @default.
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