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- W1797442007 abstract "La mucoviscidose reste une maladie genetique grave sans traitement curatif. L’amelioration de la prise en charge de la maladie s’est accompagnee d’une augmentation importante de l’esperance de vie qui etait de moins de un an dans les annees 1950 et depasse en moyenne 40 ans pour les enfants nes aujourd’hui. La mucoviscidose se caracterise au niveau pulmonaire par un mucus anormalement epais qui est difficilement evacue. Le mucus s’accumule alors dans les voies respiratoires et les bacteries y persistent et s’y multiplient. 80 a 95% des patients decedent des suites de l’insuffisance respiratoire causee par les infections chroniques bacteriennes concomitantes aux inflammations des voies aeriennes. Les patients souffrent particulierement d’infections a P. aeruginosa qui est la bacterie la plus frequemment rencontree dans la mucoviscidose. Lors des premieres infections a P. aeruginosa les bacteries sont de phenotype non mucoide et sont relativement sensibles aux antibiotiques. Les bacteries finissent par s’adapter dans les voies aeriennes des patients atteints de mucoviscidose et forment des biofilms multiresistants aux antibiotiques. Les patients sont alors colonises par P. aeruginosa de facon permanente. Les infections chroniques a P. aeruginosa sont responsables du declin de la fonction respiratoire, d’exacerbations pulmonaires necessitant une hospitalisation et de la mortalite des patients atteints de mucoviscidose. Il est donc urgent d’ameliorer les traitements symptomatiques existants dans le but d’augmenter la qualite et l’esperance de vie des patients en attendant de nouveaux traitements curatifs visant a corriger l’anomalie genetique.Ce travail s’est donc oriente vers l’etude de l’efficacite in vitro de differentes combinaisons d’antibiotiques vis-a-vis des biofilms bacteriens. Parmi l’ensemble des associations d’antibiotiques testees une synergie d’activite a ete observee entre la tobramycine et la clarithromycine sur des biofilms âges de 24 heures mais aussi de 12 jours. Notamment parmi les 26 souches testees une synergie d’action est observee chez 11 souches apres une coadministration pendant 28 jours de tobramycine et clarithromycine en doses repetees sur un biofilm « mur » âge de 12 jours. Parmi ces 11 souches, 7 biofilms sont entierement detruits a la fin du traitement. Sur l’ensemble des souches etudiees le traitement avec l’association est soit superieur ou equivalent a celui de la tobramycine seule et a permis d’obtenir une action dans 53.8% des cas pour la combinaison versus 30.8% pour la tobramycine.Cependant aucune correlation n’est trouvee entre le profil genetique, le phenotype mucoide ou non des souches et la presence de synergie d’action ou la destruction entiere du biofilm.Cette derniere etude s’inspire du traitement actuel de reference TOBI® qui s’administre par cycle de 28 jours, 2 fois par jour. Les differents travaux de cette these ont permis tout d’abord de developper un modele in vitro proche des conditions rencontrees in vivo chez les patients atteints de mucoviscidose. Ce modele pourra egalement etre utilise pour une serie d’autres etudes et mises au point de nouveaux medicaments sous forme de molecule isolee ou en combinaison. Ce travail a egalement permis d’envisager le developpement d’un nouveau medicament dans le traitement d’infections chroniques a P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose.Cependant des etudes futures in vivo sur souris mais aussi toxicologiques et cliniques seront indispensables pour confirmer le profil d’efficacite et de securite de cette association." @default.
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