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- W1848653806 abstract "El adenocarcinoma de pancreas y el cancer de colon son una de las causas de muerte, relacionadas con el cancer, mas comunes en los paises desarrollados. Los tratamientos convencionales para este tipo de tumores son poco efectivos y es necesario el desarrollo de nuevas terapias. Entre las terapias experimentales destaca la terapia con genes suicidas, que consiste en la eliminacion selectiva de las celulas tumorales que han sido modificadas con un gen suicida. La eficacia de dicha terapia depende de la transduccion de una proporcion elevada de celulas tumorales y de un potente efecto colateral in vivo. A pesar de las mejoras enfocadas a incrementar la llegada de los genes suicidas a las celulas tumorales con vectores mas eficientes, los resultados obtenidos en los ensayos clinicos han sido muy reducidos.Con tal de aumentar el porcentaje de las celulas modificadas con genes suicidas en el tumor, proponemos utilizar los genes de resistencia a drogas en combinacion con una droga de seleccion. En presencia de dicha droga, la poblacion de celulas modificadas reemplazaria las celulas tumorales sensibles. Despues de esta seleccion positiva, la terapia suicida induciria la muerte de las celulas modificadas. El efecto colateral permitiria eliminar todo el tumor aunque este reemplazamiento celular no fuese completo.La primera prueba de concepto se realizo en el modelo colorrectal HCT116 modificado con el marcador de seleccion dihidrofolato reductasa (DHFR) y el gen suicida timidina quinasa (TK). El gen DHFR otorga resistencia a metotrexato (MTX) y la TK confiere sensibilidad a la prodroga ganciclovir (GCV). En presencia del compuesto MTX, estas celulas se enriquecieron de un 0.1% a mas de un 90% en cocultivos con HCT116 sin modificar. Despues de esta seleccion positiva, la seleccion negativa con GCV elimino las celulas modificadas. El tratamiento con MTX in vivo aumento la proporcion inicial de celulas modificadas. Este enriquecimiento mejoro la eficacia de la terapia suicida per se en tumores con un 1% o un 4% inicial de celulas modificadas.En una segunda aproximacion, modificamos la linea de adenocarcinoma pancreatico NP18 con el gen de resistencia a multidrogas MDR1 y con el gen suicida TK. Las celulas modificadas mostraron resistencia a docetaxel y sensibilidad a GCV, tanto in vitro como in vivo. La aplicacion de la droga de seleccion en ratones aumento la proporcion de celulas modificadas de un 4% inicial a un 22%. La estrategia de seleccion positiva-negativa permitio inhibir completamente el crecimiento tumoral en un modelo murino a partir de tumores con un 10% inicial de celulas modificadas. Estas dos aproximaciones demuestran que la seleccion positiva-negativa de celulas modificadas con un marcador de seleccion y con el gen suicida TK representa una estrategia efectiva para aumentar la proporcion de celulas que expresan el gen TK en el tumor y mejorar la eficacia de la terapia suicida.Por otro lado, las celulas madre mesenquimales (MSC) han mostrado su capacidad de dirigir genes suicidas de forma sistemica hacia el tumor. En este apartado, nos planteamos si estas celulas podian seleccionarse positiva y negativamente en presencia de celulas tumorales. En primer lugar, se determino el enriquecimiento de las MSC de raton (mMSC) en cocultivos con NP18, mediante tratamiento con docetaxel. A pesar de observarse una cierta seleccion positiva de las mMSC en cultivo, este enriquecimiento no sucedio en tumores mixtos tratados con la droga de seleccion. La generacion de MSC de higado fetal de conejo (rFL-MSC) modificadas con el gen MDR1 y el gen suicida FCU mejoro la seleccion positiva in vitro y permitio eliminar estas celulas en presencia de la prodroga 5-FC. Aun asi, estas celulas no se enriquecieron en tumores mixtos tratados con docetaxel." @default.
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