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• W1950718504 abstract "L'Herceptine® ameliore la survie des femmes traitees pour un cancer du sein metastatique surexprimant ErbB2. Cependant, 7 % des femmes traitees en seconde ligne apres une anthracycline developpent une cardiomyopathie. Ce taux atteint meme 28 % en cas d'association de l'Herceptine® avec une anthracycline. Crone et al. [1] ont cherche a expliquer ce phenomene. Comme l'Herceptine® est un anticorps specifique du recepteur humain, il n'est pas possible de developper des modeles animaux pour suivre sa toxicite. Des souris transgeniques deficientes pour l'expression de ErbB2 ont donc ete developpees. La region promotrice et le premier exon de ErbB2 d'un premier type de souris (ErbB2-floxed) ont ete flanques de deux motifs loxP. L'expression des recombinases Cre entraine une restriction de ces motifs loxP, donc une inactivation du gene ErbB2. Dans un deuxieme type de souris (MLC2v-Cre), le gene Cre est insere dans le gene codant pour la chaine legere 2v de la myosine, specifiquement exprimee dans le ventricule cardiaque. Pour le troisieme type de souris (MCK-Cre), le gene Cre est insere dans le gene de la creatine kinase musculaire, exprimee dans les muscles stries, les oreillettes et les ventricules. Les souris issues de croisements de souris ErbB2-floxed et de souris MLC2v-Cre a donc une inactivation de ErbB2 specifiquement dans les ventricules, alors que celles issues du croisement des souris ErbB2-floxed et MCK-Cre inactivent ErbB2 dans les oreillettes et les ventricules. L'inactivation de ErbB2 se produit dans les cardiomyocytes en periode perinatale. Les souris transgeniques sont viables et ont un phenotype normal. Cependant, l'histologie des cœurs des souris adultes montre un elargissement des ventricules, caracteristique des cardiomyopathies dilatees. Le poids moyen du cœur augmente. L'echographie cardiaque confirme ces donnees in vivo en montrant un elargissement du ventricule gauche, des parois fines et une diminution de la contractilite. Le catheterisme cardiaque montre une diminution des variations de pression en faveur d'une alteration de la relaxation. L'etude des cardiomyocytes corrobore les observations macroscopiques. Comme dans les cardiomyopathies humaines moderees, la dobutamine ne permet pas la restauration complete de la fonction cardiaque. Cependant, l'amelioration de cette fonction en presence de dobutamine montre que cette amine vaso-active ne requiert pas ErbB2 pour agir. En reponse a l'hypertension, les souris ErbB2-floxed/MCK-Cre developpent des les premieres semaines de vie une cardiomyopathie. Les souris ErbB2-floxed/MLC2v-Cre ne montrent pas d'hypertrophie, mais leur survie est fortement abaissee comparativement aux souris sauvages. On connait le role de l'apoptose dans la cardiomyopathie dilatee. Les souris deficientes pour l'expression cardiaque de ErbB2 ont effectivement une apoptose augmentee sans que l'on puisse dire si elle concerne les cardiomyocytes. Meme si la surexpression d'un gene anti-apoptotique, Bcl-xL, protege partiellement contre la cardiomyopathie dilatee, il n'est pas possible de conclure a un lien direct entre apoptose et cardiomyopathie. Les cardiomyocytes issus des souris transgeniques montrent une susceptibilite accrue a la toxicite des anthracyclines. La perte de ErbB2 aggrave donc la toxicite de l'adriamycine, en correlation avec l'observation clinique. Ce travail permet donc d'etablir le fondement biologique de la toxicite cardiaque de l'Herceptine®. On savait que ErbB2 etait fondamental pour le developpement embryonnaire cardiaque [2], on a donc maintenant la preuve de son importance pour le maintien de la fonction cardiaque chez l'adulte. La connaissance des voies dirigees par ErbB2 permettra sans doute d'ameliorer la securite cardiaque des therapies dirigees contre ErbB2.1. Crone AS, Zhao YY, Fan L, Gu Y, Minamisawa S, Liu Y, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nature Med 2002 ; 8 : 459-65. 2. Lee KF, Simon H, Chen H, Bates B, Hung MC, Hauser C. Requirement for neuregulin receptor erbB2 in neural and cardiac development. Nature 1995 ; 378 : 334-5." @default.
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