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• W1954511221 abstract "Debido al progreso de las sociedades industrializadas, las patologias relacionadas con el envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer (EA), se han visto incrementadas, convirtiendose en un problema socio-sanitario y economico. La lucha contra la demencia nos ha llevado a gastar millones de euros en miles de investigaciones basicas y clinicas. En la actualidad, se cree que diversos factores geneticos y ambientales conllevan al establecimiento de la EA; sin embargo, seguimos sin saber su etiopatogenia y sin entender los mecanismos de neurodegeneracion de ciertas poblaciones neuronales. Por tanto, no solo carecemos de farmacos efectivos que frenen o, al menos, retrasen la perdida neuronal, sino que tambien ignoramos cuales son las dianas terapeuticas a tratar. Es por ello por lo que se precisan nuevas ideas acerca de los mecanismos patologicos en la EA. Tras decadas de investigaciones, solo sabemos que durante la evolucion de la EA, la neurodegeneracion aparece en el cortex entorrinal, desde donde se expande hacia areas limbicas y, posteriormente, al isocortex. La muerte celular comienza en las neuronas colinergicas, las cuales conforman la poblacion neuronal mas vulnerable de esta patologia, aunque segun avanza la enfermedad, otros sistemas de neurotransmision se encuentran afectados, como el glutamatergico, el dopaminergico o el serotoninergico. La perdida de las neuronas en la EA es debido a un proceso complejo y no bien entendido, que incluye dishomeostasia del Ca2+, alteraciones mitocondriales y estres oxidativo, agregacion del peptido s-amiloide (sA), hiperfosforilacion de la proteina tau, perdida sinaptica y neuroinflamacion. Las teorias colinergica, amiloidea o la basada en la dishomeostasia del Ca2+ hacen responsables de la EA a estos procesos; sin embargo, aun es controvertido el papel fisiologico que posee cada mecanismo patologico. En esta Tesis, hemos fijado nuestra atencion en el polimorfismo P86L del nuevo canal de Ca2+ CALHM1 (P86L-CALHM1), el cual ha sido relacionado epidemiologicamente con la EA. Esta demostrado que P86L-CALHM1 altera la homeostasia del Ca2+ y promueve la acumulacion de las especies mas toxicas del sA. Nuestro objetivo fue explorar como P86L-CALHM1 altera la homeostasia del Ca2+ intracelular y si esta mutacion hacia a las celulas mas vulnerables frente a estimulos toxicos relacionados con la EA. Ademas, hemos intentado buscar farmacos moduladores tanto de CALHM1 (como herramienta farmacologica), como de P86L-CALHM1 (con el fin de mitigar el efecto de la mutacion). Centrandonos en la localizacion de CALHM1 y P86L-CALHM1, hemos confirmado que se distribuyen en la membrana plasmatica y en el reticulo endoplasmico (RE). Posteriormente, hemos analizado la homeostasia del Ca2+ en varias organelas (citosol, mitocondria, RE y nucleo) en presencia de CALHM1 o P86L-CALHM1. En todos los casos, los protocolos de reintroduccion de Ca2+ activaron al canal de Ca2+ CALHM1, generando una clara senal de Ca2+; sin embargo, la senal fue mas pequena y sostenida en el tiempo en las celulas que expresaban P86L-CALHM1. Por otra parte, hemos realizado un cribado farmacologico para tratar de hallar un modulador del canal de Ca2+. Por primera vez, hemos descrito un compuesto organico capaz de bloquear selectivamente a muy bajas concentraciones (en el rango de micromomolar) la forma nativa del canal CALHM1: el CGP37157. No obstante, hemos fracasado en el intento de mitigar el efecto de la mutacion P86L-CALHM1 sobre la homeostasia del Ca2+. Finalmente, hemos demostrado que P86L-CALHM1 confiere a las celulas una mayor vulnerabilidad hacia estimulos toxicos relacionados con la EA, tales como el acido okadaico o el sA, en contraste con otros venenos. Esta vulnerabilidad conlleva a la muerte celular mediante la activacion de la ruta apoptotica, puesto que la expresion de P86L-CALHM1, junto a la exposicion del sA, reduce no solo la expresion, sino tambien la activacion de proteinas pro-vida, tales como ERK1/2 o CREB. Como conclusion, P86L-CALHM1 altera la homeostasia del Ca2+ y, en presencia de sA, incrementa la vulnerabilidad celular hacia la muerte apoptotica." @default.
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