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• W1961415049 abstract "Le Syndrome de l'X Fragile (FXS) est la forme hereditaire majoritaire dedeficience intellectuelle et la cause monogenique de l'autisme. Le FXS est cause par unemutation du gene Fragile X Mental Retardation 1 (Fmr1), qui entraine son inactivationet l'absence d’expression de la proteine codee: Fragile X Mental Retardation Protein(FMRP). FMRP est une proteine de liaison a l’ARN, impliquee dans la regulation de lasynthese proteiques a la synapse. Un role central est attribue au sous-type 5 desrecepteurs metabotropiques au glutamate du groupe I (mGluR5) dans laphysiopathologie du FXS. En effet, une reponse exageree suite a l'activation de mGluR5pourrait expliquer le dysfonctionnement synaptique dans ce syndrome. Bien que denombreux travaux aient mis l'accent sur la deregulation de la synthese des proteinessynaptiques comme une consequence de cette signalisation accrue du mGluR5, il y aaussi un equilibre altere dans l'association de mGluR5 avec les differentes isoformes desproteines Homer, partenaires de densite post-synaptique (PSD) du mGluR5. Bien qu'uneabondante litterature decrit l'association mGluR5/Homer, les consequences de laperturbation de cette interaction dans le contexte du FXS sont peu connues. Parconsequent, l'objectif de ma these etait d'etudier les consequences de la perturbation del’interaction mGluR5/Homer au niveau des proprietes et des fonctions de mGluR5, tellesque l'expression durant le developpement, l'expression de surface et le ciblageaxonal/dendritique, l’internalisation declenchee par l'agoniste, les dynamiques desurface, et la modulation des courants NMDAR induite par mGluR5.Dans un premier temps, nous avons etudie l’expression de surface de mGluR5dans des neurones hippocampiques in vitro issus de souris sauvages et Fmr1 KO, par destechniques d’immunofluorescence et de biotinylation. Nous avons constate que mGluR5est plus exprime a la surface neuronale et est differemment distribue dans les dendrites etles axones des neurones Fmr1 KO. Puis, nous avons demontre que cette alterationd’expression et de ciblage est une consequence directe de l’alteration de l’interactionmGluR5/Homer. Nous avons aussi observe que mGluR5, independamment del’alteration de l’interaction mGluR5/Homer, ne subit pas d’internalisation suite sonactivation soutenue par DHPG dans les neurones Fmr1 KO.Dans la seconde partie de mon etude, nous avons etudie les consequences de laperturbation de l’interaction mGluR5/Homer dans les dynamiques de surface de mGluR5et par consequent pour la fonction du NMDAR dans les neurones Fmr1 KO. Par destechniques d'imagerie et de pistage moleculaire, nous avons constate que l’alteration ducomplexe mGluR5/Homer augmente specifiquement la diffusion laterale a la synapsedes neurones hippocampiques Fmr1 KO in vitro.La mobilite elevee du mGluR5 conduit a une probabilite accrue d'une interactionphysique transitoire avec NMDAR dans la PSD du Fmr1 KO.Cette interaction altere la modulation, induite par mGluR5, des courantsNMDAR. En effet, en utilisant des enregistrements en patch-clamp de neuronespyramidaux de CA1 sur tranches couples a la stimulation des fibres collaterales deSchaffer, nous avons constate que les courants excitateurs post-synaptiques induits parNMDAR (NMDAR-EPSCs) presentent des amplitudes plus faibles dans les neuronesFmr1 KO. De plus, l'expression post-synaptique de mGluR5, induite par la depression along-terme de NMDAR-EPSCs est reduite dans les neurones Fmr1 KO. Finalement,nous avons demontre que ces defauts des courants NMDAR sont dependants de laperturbation de l’interaction mGluR5/Homer et alterent les dynamiques de mGluR5.Cette etude pourrait avoir des consequences dans le traitement desdysfonctionnements synaptiques du mGluR5 dans le FXS, en ciblant l’interactionmGluR5/Homer, et offre de nouvelles suggestions pour corriger la signalisationdefectueuse sous-jacente aux troubles du spectre autistique." @default.
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