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• W2044246699 abstract "Five chemicals administered to pregnant rats and/or mice produced from 0–100% incidence of cleft palate in individual litters. Chlorcyclizine, one of six benzhydrylpiperazines already shown to produce a common syndrome in the rat, was found also to produce most of the responses in the mouse. In further studies on chlorcyclizine in the rat, the form of cleft palate in individual foetuses varied from unrotated palatine processes (vertical (V) type) through several horizontal (H) forms. Thorax enlargement, previously shown to be due to oedema of overlying tissue, subsided, was about constant or increased as the incidence of cleft palate increased. On average, the foetuses with cleft palate in individual litters had slightly larger thoraxes. When chlorcyclizine administration began 2 days later in gestation (on day 15), the thorax enlargement developed later and cleft palate did not result, and both the cleft-palate incidence and the degree of thorax enlargement were less when rats were co-treated with either SKF-525A or triamterene. Growth of the foetus, as determined by length, was only slightly retarded on most days of gestation and at most levels of cleft-palate incidence. In other studies, chlorcyclizine given to mice produced H and V forms of cleft palate and mild growth retardation but no thorax enlargement, β-aminopropionitrile produced in the rat and mouse both H and V forms of cleft palate but no growth retardation, and only transient, mild thorax enlargement was seen in the mouse. Only horizontal forms of cleft palate resulted from cortisone treatment of mice or triamcinolone treatment of rats or mice, and while the foetuses in all these cases showed severe growth retardation, thorax enlargement occurred only in the rats. Treatment of rats with N-nitroso-N-methylurea led to V-type cleft palates, severe growth retardation and a transient reduction in thorax area. Thus the teratological significance of cleft palate occurring in safety tests cannot be determined merely from the level of incidence without consideration of other findings. The multiple techniques used in this study should help in relating altered foetal metabolism and physiology to malformation and various other anomalies. Cinq produits chimiques administrés à des femelles gestantes de rats et de souris ont provoqué de 0–100% de cas de fissuration du palais dans les nichées individuelles. On a constaté que la chlorcyclizine, l'une des six benzhydrylpipérazines, dont on a déjà démontré, qu'elles provoquent un syndrome commun chez le rat, provoquait aussi le plus de réactions chez la souris. Au cours de recherches ultérieures sur l'effet de la chlorcyclizine chez le rat, les fissures du palais chez les foetus ont présenté différentes formes, allant des apophyses palatines non déviées [type vertical (V)] à différentes formes horizontales (H). L'élargissement du thorax, précédemment reconnu imputable à l'oedème des tissus qui le recouvrent, a diminué, est resté à peu près constant ou a augmenté selon que la fréquence de fissurations palatines augmentait. En moyenne, les foetus à palais fissuré des différentes nichées avaient des thorax légèrement plus larges. L'élargissement du thorax se produisait plus tard et la fissuration du palais ne se produisait pas quand l'administration de chlorcyclizine pendant la gestation était retardée de 2 jours (commençant donc le 15e jour) et la fréquence des fissurations palatines ainsi que le degré d'élargissement du thorax étaient moins élevés quand on traitait également les rats au SKF-525 A ou au triamtérène. La croissance des foetus, évaluée d'après leur longueur, n'était que légèrement retardée pour la majorité des jours de gestation et pour la plupart des degrés de fréquence de fissuration palatine. Dans d'autres expériences, la chlorcyclizine a provoqué chez les souris des fissurations palatines des formes H et V et un léger retard de croissance, mais pas d'élargissement du thorax. Le β-aminopropionitrile a provoqué chez le rat et chez la souris des fissurations palatines des deux types H et V, mais pas de retards de croissance et un élargissement du thorax, modéré et passager, n'a été observé que chez la souris. Des fissures palatines uniquement de forme horizontale se sont produites chez des souris traitées à la cortisone et chez des rats et des souris traités à la triamcinolone: tandis que tous les foetus ont subi d'importants retards de croissance dans tous ces cas, l'élargissement du thorax ne s'est manifesté que chez les rats. Chez le rat, le traitement à la N-nitroso-N-méthylurée a provoqué des fissures de type V du palais, de forts retards de croissance et une réduction passagère de la surface thoracique. La signification tératologique de la fissuration palatine au cours d'épreuves d'innocuité ne peut donc pas être déterminée uniquement d'après le taux de fréquence, sans égard à d'autres observations. Les différentes techniques appliquées dans les expériences décrites ici devraient contribuer à établir des relations entre, d'une part, les altérations du métabolisme et de la physiologie des foetus et, d'autres part, les malformations et différentes autres anomalies. Fünf bei trächtigen Ratten und/oder Mäusen angewendete Chemikalien riefen eine 0–100%ige Häufigkeit der Gaumenspalte bei einzelnen Würfen hervor. Chlorcyclizin, eines von sechs Benzhydrylpiperazinen, von denen schon nachgewiesen wurde, dass sie ein häufiges Syndrom bei der Ratte hervorrufen, rief auch die meisten Reaktionen bei der Maus hervor. Bei weiteren Untersuchungen über Chlorcyclizin an der Ratte trat die Gaumenspalte bei einzelnen Foeten in Formen von unrotierten Gaumenplattenfortsätzen (vertikaler (V-) Typ) bis zu mehreren horizontalen (H-) Typen auf. Die Thoraxerweiterung, die früher auf das Ödem des darüberliegenden Gewebes zurückgeführt werden konnte, nahm mit steigender Häufigkeit der Gaumenspalte ab, blieb konstant oder verstärkte sich. Im Durchschnitt hatten die Foeten mit Gaumenspalte in den einzelnen Würfen etwas grösseren Thorax. Wenn die Chlorcyclizinanwendung 2 Tage später in der Trächtigkeit (am 15. Tag) begann, entwickelte sich die Thoraxerweiterung später und es kam nicht zu einer Gaumenspalte, und sowohl die Häufigkeit der Gaumenspalte als auch der Grad der Thoraxerweiterung waren geringer, wenn die Ratten gleichzeitig entweder mit SKF-525A oder Triamteren behandelt wurden. Das Wachstum des Foetus, durch Messung seiner Länge bestimmt, war an den meisten Tagen der Trächtigkeit und bei den meisten Häufigkeiten der Gaumenspalte nur gering verzögert. Bei anderen Versuchen rief Chlorcyclizin, das an Mäuse verabreicht wurde, H- und V-Typen der Gaumenspalte und schwache Wachstumsverzögerung, aber keine Thoraxvergrösserung hervor. β-Aminopropionitril erzeugte bei Ratte und Maus H- und V-Formen der Gaumenspalte, aber keine Wachstumsverzögerung, und bei der Maus kam es nur zu vorübergehender schwacher Thoraxerweiterung. Nur horizontale Formen der Gaumenspalte ergaben sich bei der Cortisonbehandlung von Mäusen und der Triamcinolonbehandlung von Ratten und Mäusen. Während die Foeten in allen diesen Fällen starke Wachstumsverzögerung zeigten, trat Thoraxvergrösserung nur bei den Ratten ein. Die Behandlung von Ratten mit N-Nitroso-N-methylharnstoff führte zu der V-Type der Gaumenspalte, schwerer Wachstumsverzögerung und einer vorübergehenden Verminderung der Thoraxfläche. Somit kann die teratologische Signifikanz der Gaumenspalte, die bei Sicherheitsprüfungen auftritt, nicht nur nach der Häufigkeit des Auftretens, ohne Berücksichtigung anderer Befunde, bestimmt werden. Die bei diesem Versuch angewendeten verschiedenen Methoden dürften dazu beitragen, den geänderten Stoffwechsel und die geänderte Physiologie des Foetus mit den Missbildungen und verschiedenen anderen Anomalien in Beziehung zu bringen." @default.
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