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- W2135854377 abstract "La inhibicion del crecimiento tumoral sobre el melanoma B16-F10, trans-resveratrol (t- RESV), un estilbeno natural, esta limitada por su baja biodisponibilidad (Asensi y cols., 2002). La biodispoponibilidad de cualquier sustancia depende entre otros factores, de su estructura quimica. El t-RESV en su estructura quimica posee tres grupos hidroxilo, susceptibles de sufrir reacciones de conjugacion y por tanto, de sufrir una rapida eliminacion. Modificamos su estructura quimica para aumentar su concentracion plasmatica a lo largo del tiempo. Ello se ha de realizar teniendo en cuenta que el grupo hidroxilo en posicion 4' y su configuracion trans son condiciones indispensables para ejercer sus actividades en concreto, la actividad anticancerosa. Por tanto, nos quedan dos grupos hidroxilo en posicion 3 y 5 que cambiamos por grupos metoxilo pudiendo disminuir asi el grado de metabolizacion hepatica. Con estas modificaciones llegamos hasta una estructura polifenolica que coincide con un estilbeno natural, el trans-pterostilbeno (t-PTER). Este compuesto presentaba actividad anticancerosa y antidiabetica entre otras. La quercetina (QUER) es un flavonoide que se introdujo en nuestros ensayos porque podia aumentar la biodisponibilidad de t-PTER ya que se habia demostrado que competia con el t- RESV por el metabolismo hepatico y porque podia ejercer una sinergia antitumoral, ya que presentaba propiedades anticancerosas. Sintetizamos en el laboratorio, el t-PTER y realizamos los ensayos oportunos junto con la QUER. Primero se realizaron estudios de biodisponibilidad. Las concentraciones plasmaticas de ambos polifenoles tras la administracion de 20mg de t-PTER y QUER /kg de peso de raton via oral fueron bajas, lo que no ocurrio tras la administracion i.v., con las que obtuvimos las concentraciones plasmaticas medias de los obtenidas tras su administracion. Estas fueron 40 y 20 uM para el t-PTER y la QUER, respectivamente. Concentraciones que se utilizaron en los ensayos in vitro aplicados durante una hora, cada dia. Ademas la semivida biologica del t-PTER fue 78 min muy superior de la del t-RESV (14 min). En segundo lugar, se estudio la actividad antitumoral de estos polifenoles a concentraciones biodisponibles. Tras los ensayos de actividad antitumoral in vitro e in vivo, se demostro que el t-PTER actuaba impidiendo la adhesion de las celulas tumorales (B16M-F10) al endotelio sinusoidal hepatico (HSE) por inhibicion de la expresion de VCAM-1 en el endotelio. El t- PTER y la QUER principalmente, actuaban aumentando la toxicidad de las celulas B16MF10 adheridas por aumento de la expresion de genes proapoptoticos (BAX, BAD, BAK y BID) y disminucion de la expresion de genes antiapoptoticos (bcl-2, bcl-xL, bcl-w). Ambos disminuyeron la metastasis tumoral in vivo en un 73% y duplicaron los dias de supervivencia de los animales enfermos. Tratando a los ratones con 20mg de t-PTER y QUER/ kg de peso, por via i.v cada dia. En tercer lugar, estudiamos el mecanismo por el cual, ambos polifenoles aumentaban la citotoxicidad de las celulas tumorales. Para ello, nos centramos en la produccion de oxido nitrico (NO) por parte de las B16M-F10 y el HSE (durante su interaccion con las celulas tumorales). Comprobamos que t-PTER y QUER, actuaban sobre las celulas tumorales, en situacion previa a su interaccion con el endotelio, inhibiendo la expresion de iNOS, reduciendo el nivel de NO por la celulas tumorales, ello provoco la disminucion de la expresion del gen bcl-2 via inhibicion de la fosforilacion de el factor de transcripcion CREB conduciendo de esta manera a la apoptosis celular. Por otro lado, t-PTER y QUER, actuan durante la interaccion de las celulas B16M-F10 al HSE, aumentando la expresion de eNOS, de esta forma el endotelio produce mas NO que provoca un dano celular directo y la apoptosis de la celula tumoral via activacion de la esfingomielinasa neutra dependiente de Mg y aumento de ceramida." @default.
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