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• W2149407007 abstract "Introduction La metformine est largement utilisee chez l’homme dans le traitement du diabete de type 2. La metformine ameliore l’hyperglycemie principalement en diminuant la production de glucose dans le foie. Toutefois, les mecanismes moleculaires responsables de cette inhibition sont mal connus. Recemment, il a ete montre que la metformine active l’AMPK, une kinase activee par l’AMP et impliquee dans le controle du metabolisme energetique. De plus, il a ete suggere qu’in vivo l’inhibition de la gluconeogenese par la metformine implique une inhibition de l’expression des genes PEPCK et G6Pase, deux enzymes cles de la gluconeogenese, via la cascade LKB1-AMPK-TORC2-PGC-1a. Afin de determiner de maniere precise le role de l’AMPK dans l’inhibition de la gluconeogenese par la metformine, nous avons utilise des hepatocytes en culture primaire issus de souris deletees des genes AMPK alpha 1 et 2 (KO). Resultats Dans des hepatocytes depourvus d’AMPK, de maniere inattendue l’expression basale des genes de la gluconeogenese PEPCK et G6Pase est significativement reduite. Cependant, l’amplitude d’induction de ces genes apres stimulation par l’AMPc est comparable au controle mais reste plus faible en valeur absolue. Cet effet s’accompagne dans les hepatocytes KO d’une diminution de la production de glucose de plus de 30 % en basal et apres stimulation. L’addition de metformine dans le milieu entraine une inhibition de l’expression des genes de la gluconeogenese seulement en presence de fortes concentrations ainsi bien dans les hepatocytes sauvages que KO. De facon surprenante dans les hepatocytes KO, l’inhibition de la production de glucose par la metformine persiste et est plus importante que dans les hepatocytes controles. Cette inhibition est correlee de maniere dose dependante avec une reduction du contenu intracellulaire en ATP et est accentuee chez les KO. Or la gluconeogenese est strictement dependante de la production d’ATP. Finalement, la metformine continue a inhiber la production de glucose lorsqu’on force l’expression des genes de la gluconeogenese en surexprimant le facteur de transcription PGC-1a, suggerant que l’effet de la metformine est independante d’un effet transcriptionnel et de la voie LKB1-AMPK-TORC2-PGC-1a. Conclusion Nos resultats montrent que le principal mecanisme d’inhibition de la production de glucose par la metformine dans l’hepatocyte s’exerce au niveau du flux gluconeogenique via une reduction des niveaux d’ATP intracellulaires independamment de l’activation de l’AMPK. *Projet soutenu par une bourse ALFEDIAM-Merck 2007." @default.
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