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• W2195323887 abstract "Zusammenfassung: Ein Hauptziel der Alzheimerforschung ist, die fruhesten Zeichen der Krankheit zu finden, damit Therapien zu einem Zeitpunkt eingesetzt werden konnen, an dem die meisten mentalen Funktionen noch intakt sind. In der klinischen Praxis gelten zurzeit episodische Gedachtnisdefizite als erste Anzeichen der Alzheimer Krankheit (AK), die mit einer Atrophie des entorhinalen Kortex (ERK) und des Hippocampus (HP) einhergehen. Nebst Gedachtnisproblemen und Hirnatrophien werden zudem auch pathologische Liquorwerte fur die Vorhersage einer spateren Alzheimer Demenz (AD) bei Mild Cognitive Impairment Patienten (MCI; prodromales Stadium der AD) herangezogen. Welche Kombination dieser Messungen bei fruhen MCI Patienten am pradiktivsten ist, ist bis anhin aber noch nicht geklart. Das Ziel der Studie I war deshalb, die Antwort auf diese Frage zu finden. Um die pradiktiven kognitiven Funktionen der AD spezifischer zu betrachten, haben wir in der Studie II und III anhand des sog. „functional specialization“ Modell des Gedachtnisses die Gedachtnisfunktionen erforscht, die bereits im praklinischen Stadium der Krankheit von der neurofibrillaren Pathologie betroffen sind und deshalb beeintrachtigt sein sollten.Die Studie I analysierte bei fruhen MCI Patienten (N=36) anhand uni- und multivariater Cox Regressionsmodellen sowohl kognitive (freier verzogerter Abruf und „Regional Primacy Score“ (RPS)), wie auch biologische Marker (CSF: Aβ1-42, Aβ1-42/t-Tau; MRI: ERK, HP Atrophie, Fornix Integritat). Wir konnten zeigen, dass insbesondere der RPS eine spatere AD vorhersagen kann, wobei die Pradiktion der AD in Kombination mit Aβ1-42 noch zusatzlich erhoht werden konnte.Die neurofibrillare Pathologie der AK beginnt weder im ERK, noch im HP sondern im perirhinalen Kortex (PRK). Das „functional specialization“ Modell des Gedachtnisses nimmt an, dass verschiedene Regionen im anterioren medialen Temporallappen (aMTL) unterschiedliche Gedachtnisfunktionen unterstutzen. Demnach ist der PRK wichtig fur das semantische Objektgedachtnis und der ERK/HP wichtig fur das episodische Gedachtnis. In Bezug auf die AK, bei welcher zuerst der PRK und erst danach der ERK/HP von der neurofibrillaren Pathologie betroffen ist, sagt das Modell also voraus, dass das semantische Objektgedachtnis vor den episodischen Erinnerungen beeintrachtigt ist.In der Studie II haben wir klinische Messungen des episodischen und semantischen Gedachtnisses in Verbindung mit MRI-basierten Messungen des ERK/HP und PRK bei Gesunden (n= 130), aMCI (n=32) und fruhen AK (n=10) Patienten analysiert. Voxel-basierte Regressionsanalysen zeigten, dass, wenn der Effekt des jeweils anderen Gedachtnisses kontrolliert wurde, das episodische Gedachtnis mit der grauen und weissen Substanz des ERK/HP und das semantische Objektgedachtnis mit der grauen Substanz des PRK und ERK/HP und der weissen Substanz des PRK zusammenhing. Diese Resultate bestatigen anhand gangiger klinischer Tests eine funktionale Spezialisierung des aMTL und weisen darauf hin, dass bei der praklinischen AK das semantische Objektgedachtnis moglicherweise vor dem episodischen Gedachtnis beeintrachtigt ist.Die Studie III testete deshalb, ob bei der fruhen AK das semantische vor dem episodischen Gedachtnis beeintrachtigt ist. Um dies zu uberprufen haben wir Formeln entwickelt, welche die PRK und ERK Integritat (d.h. kortikale Dicke) anhand gangiger neuropsychologischer Tests bei Gesunden (n=31) und fruhen AD Patienten (n=58) schatzten. In einem unabhangigen Datenset haben diese Formeln den longitudinalen Verlauf der PRK und ERK Funktionalitat bei 28 Gesunden, die im Verlauf eine AD entwickelt haben (NC-AD) und 28 „pairwise-matched“ stabilen Gesunden (NC-NC) abgeschatzt. Sog. „mixed models“ zeigten, dass sowohl die geschatzte PRK wie auch die geschatzte ERK Funktionalitat bei NC-AD reduzierter war als bei NC-NC und zwar zum fruhesten moglichen Datenzeitpunkt, d.h. 12 Jahre vor der klinischen AD Diagnose. Vier Jahre vor der Diagnose konnte zudem ein weiterer Abfall der PRK und ERK Funktionalitat verzeichnet werden, zu einem Zeitpunkt, der ungefahr der Diagnose eines MCI entspricht. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die PRK Funktionalitat schon fruh im Verlauf der AK beeintrachtigt ist und ein weiterer wichtiger Marker fur die fruhe AD darstellt." @default.
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