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W2200623102 abstract "IFNα, von denen im Mausgenom 14 IFNα Gene existieren, und IFNβ gelten als zentrale Zytokine bei der Abwehr von Virusinfektionen. Die Relevanz von IFNα und IFNβ bei der Immunitat gegen humanpathogenen Retroviren, wie HIV und HTLV ist aber weitestgehend unbekannt. Daher ist es wichtig grundlegende Wirkweisen von Typ I Interferonen in geeigneten Tiermodellen zu untersuchen. Die Infektion von Mausen mit dem retroviralen Friend Virus Komplex (FV) wurde daher als Modellverwendet, um die Funktion von Typ I Interferonen zu untersuchen. Nach FVInfektion von Mausen konnten IFNα und IFNβ mRNA Transkripte in der Milz nachgewiesen werden. Die wichtige Rolle von Typ I IFN in der fruhen Immunantwort gegen FV wurde bei der Infektion von Mausen mit einer Defizienz des Typ I IFNRezeptors oder IFNβ deutlich. Die Viruslast im Plasma und in der Milz war in beiden „knockout“ Mausen hoher im Vergleich zu Wildtypmausen. Diese Unterschiede wurden durch die antiviralen Effekte von IFNα und IFNβ hervorgerufen, die hochstwahrscheinlich durch antivirale Enzyme als auch immunmodulatorische Effekte der Typ I IFN auf die T-Zell Antwort vermittelt wurden. Das Fehlen von IFNAR oder IFNβ erhohte dabei nicht nur die Viruslast in der akuten, sondern auch in der chronischen Phase der FV-Infektion. Untersuchungen zum therapeutischen Einsatz von IFNα in der akuten Phase der Infektion zeigten deutlich die inhibitorische Wirkung von Typ I IFN auf die FV-Replikation. Die IFNα Therapie war am effektivsten, wenn mit der Behandlung vor oder sofort nach der Infektion begonnen wurde. In der chronischen Infektion konnte dagegen kein therapeutischer Effekt von IFNα nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse zeigen die wichtige Rolle von Typ I IFN in der fruhen Immunabwehr gegen Retroviren. Die Typ I IFN umfassen in der Maus jedoch 14 verschiedene IFNα Subtypen, die sich in ihrer biologischen Aktivitat unterscheiden konnen. Im zweiten Teil der Arbeit wurden daher die Unterschiede in der antiviralen Effektivitat der IFNα Subtypen IFNα1, IFNα4, IFNα6 und IFNα9 in der FV-Infektion, sowie die antiviralen Wirkmechanismen dieser IFNα Subtypen untersucht. Bei allen untersuchten Subtypen konnte ein inhibitorischer Effekt gegen FV in vitro nachgewiesen werden. Untersuchungen zur therapeutischen Gabe der IFNα Subtypen bei FV-infizierten Mausen zeigten, dass die Subtypen IFNα1, IFNα4 und IFNα9 zu einer unterschiedlich starken Reduktion der Viruslast im Blut und in der Milz von Mausen fuhrten. Die Reduktion der Viruslast nach IFNα1 Therapie korrelierte mit der verstarkten Induktion FV-spezifischer CD8+ T-Zellen und NK-Zellen, wahrend die geringere Viruslast in IFNα4 und IFNα9 behandelten Tieren ausschlieslich mit der verstarkten Aktivierung von NK-Zellen in der Milz korrelierte. Die Ergebnisse der immunologischen Untersuchungen zeigen, dass es trotz endogener IFNα Antwort nach Infektion sinnvoll seien kann, die Immunantwort gegen Viren durch eine gezielte Therapie mit ausgewahlten IFNα Subtypen zu verstarken. Das Verstandnis uber die unterschiedlichen antiviralen Eigenschaften der IFNα Subtypen gegen Retroviren ermoglicht es, die zukunftige therapeutische Anwendung von IFNα Subtypen bei retroviralen Infektionen zu ermoglichen." @default.
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