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• W2207266541 abstract "The radioisotope selenium-73 (half-life: 7.1 h, positron-branching: 65 %) is an interesting label for application in positron emission tomography, serving as a possible substitute of sulfur in thio compounds of interest. Furtheron, the half-life of selenium-73 offers the possibility to study relatively slow pharmacokinetics of selenated radiotracers. Previous methods for labelling with radioselenium suffered from the drawback of an indispensable addition of (nat)Se-carrier, resulting in tracers of low specific activity. In consideration of the possible toxicity of selenium compounds, two new radiosynthetic pathways were developed in this work for the preparation of Se-73-labelled compounds at the no-carrier-added (n.c.a.) level. Selenium-75 (half-life: 120.4 d) was used for the development and optimization of these radiosyntheses. The first method developed started with a homogenous or polymer-supported reaction of elemental n.c.a. Se-75 with an isocyanide and subsequently an amine. Radioselenoureas formed were alkylated via alkyl triflates to yield the corresponding Se-75-labelled selenouronium salts, which were purified afterwards. Hydrolysis under basic conditions and a subsequent second alkylation yielded various asymmetric n.c.a. Se-75-labelled dialkyl selenoethers with a radiochemical yield of 13 to 56 % (related to elemental Se-75) depending on the substituents. The use of the polymer-supported pathway provides the advantages of a shorter reaction time (35 min in comparison to 130 min in homogenous phase) and a more convenient separation of Se-75-labelled intermediates, thus appearing very attractive for automation. Subsequently, Se-73-labelled model compounds such as benzylmethylselenide and 1-phenyl-1-(propylseleno)ethane were synthesized using the optimized reaction conditions. The second labelling method was based on the initial reaction of elemental n.c.a. Se-75 with sodium cyanide, yielding sodium radioselenocyanate. Treatment of this intermediate in situ with alkyl bromides resulted in Se-75-labelled alkyl selenocyanates. After separation via reversed phase cartridges, the alkyl radioselenocyanates reacted with organic lithium or Grignard compounds to asymmetric Se-75-labelled selenoethers with a radiochemical yield of 9 to 55 % (related to elemental Se-75) depending on the substituents. This pathway offers the advantage to generate both aliphatic and aromatic radioseleno compounds by using appropriate alkyl or aryl lithium or Grignard compounds. The new approaches to n.c.a. labelling with radioselenium developed in this work extensively enlarge the availability of Se-73,75-labelled compounds. In particular, a method is described for the first time to prepare n.c.a. aryl radioselenoethers. For proof of identity via radioanalysis appropriate radio high performance liquid chromatography and radio thin layer chromatography methods were developed. Several non-radioactive seleno compounds, which served as reference substances, were prepared for the first time. Besides various simple asymmetric selenoethers, two more complex, physiologically relevant molecules, i.e. the c.a. Se-75-labelled amino acid derivative L-homocysteine selenolactone and the n.c.a. Se-75-labelled adenosine A(1) receptor ligand 5’-(methylseleno)-N(6)-cyclopentyladenosine, were synthesized using preferentially the selenourea method with total radiochemical yields of 20 – 30 % (related to elemental Se-75). Kurzzusammenfassung Selen-73 (Halbwertzeit: 7.1 h, Positronenemission: 65 %) ist ein vielversprechendes Radionuklid fur die Anwendung in der Positronen-Emissions-Tomographie, das als Substitut fur Schwefel in physiologisch relevanten Thioverbindungen fungieren kann. Auserdem ermoglicht seine Halbwertzeit die Untersuchung relativ langsamer Pharmakokinetiken entsprechend selenierter Radiotracer. Etablierte Markierungstechniken mit Radioselen besitzen jedoch den Nachteil, dass aufgrund des unvermeidlichen (nat)SeTragerzusatzes Tracer mit nur geringer spezifischer Aktivitat hergestellt werden konnen. Im Hinblick auf die mogliche Toxizitat von Selenverbindungen wurden im Rahmen dieser Arbeit zwei neue Radiosynthesen im tragerarmen (n.c.a.) Bereich etabliert. Hierbei wurde das Isotop Selen-75 (Halbwertzeit: 120.4 d) fur die Entwicklung und Optimierung eingesetzt. Das erste Radiosynthesekonzept basierte auf der Reaktion von elementarem n.c.a. Se-75 mit einem Isonitril und einem Amin in homogener oder an fester Phase. Die resultierenden Radioselenoharnstoffe wurden mittels Alkyltriflaten zu entsprechenden Se-75-markierten Selenoniumsalzen umgesetzt. Nach deren Aufreinigung, basischer Hydrolyse und anschliesendem zweiten Alkylierungsschritt erhielt man verschiedene asymmetrische, Se-75-markierte n.c.a. Dialkylselenoether in radiochemischen Ausbeuten von 13 bis 56 % (bezogen auf elementares Se-75) abhangig von den Alkylsubstituenten. Die Reaktionsfuhrung an fester Phase bietet die Vorteile einer erheblich geringeren Gesamtsynthesedauer (35 min im Vergleich zu 130 min in homogener Phase) und einer einfacheren Aufreinigung der Se-75-markierten Zwischenprodukte und bietet sich daher fur automatisierte Synthesen an. Mit Hilfe der optimierten Reaktionsbedingungen liesen sich Se-73-markierte Modellverbindungen wie Benzylmethylselenoether und 1-Phenyl-1-(propylseleno)ethan synthetisieren. Die zweite Markierungstechnik basierte auf der Reaktion von elementarem n.c.a. Se-75 mit Natriumcyanid zu Natriumradioselenocyanat, das in situ mit Alkylbromiden zu Se-75-markierten Alkylselenocyanaten umgesetzt wurde. Nach Aufreinigung mittels Festphasenfixierung wurden die Alkylradioselenocyanate mit organischen Lithiumoder Grignard-Verbindungen zu asymmetrischen, Se-75-markierten Selenoethern umgesetzt, die man abhangig von den Substituenten in radiochemischen Ausbeuten von 9 bis 55 % (bezogen auf elementares Se-75) erhielt. Diese Radiosynthese bietet den Vorteil, dass sowohl aliphatische als auch aromatische Se-73,75-markierte Verbindungen mittels entsprechender Alkyloder Aryl-Lithiumbzw. Grignard-Verbindungen synthetisiert werden konnen. Durch diese neuen tragerarmen Radioselenierungstechniken wurde im Rahmen dieser Arbeit die Klasse der zuganglichen Se-73,75-markierten Verbindungen erheblich erweitert. Insbesondere wurde erstmals eine Methode zur Synthese von n.c.a. Arylradioselenoethern entwickelt. Zur Identifizierung der Reaktionsprodukte mittels Radioanalytik wurden im Rahmen dieser Arbeit entsprechende RadioHPLCund RadioTLC-Methoden entwickelt. Mehrere nicht-radioaktive Selenverbindungen wurden erstmalig synthetisiert. Neben verschiedenen einfacheren asymmetrischen Selenoethern gelang zudem die Synthese des Se-75-markierten Aminosaurederivates L-Homocysteinselenolacton und des Se-75-markierten Adenosin A(1)-Rezeptorliganden 5’-(Methylseleno)-N(6)-cyclopentyladenosin. Diese zwei komplexeren, physiologisch relevanten Molekule konnten mittels der Selenoharnstoff-Methode in radiochemischen Gesamtausbeuten von 20 bis 30 % (bezogen auf elementares Se-75) synthetisiert werden." @default.
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