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• W2213157002 abstract "C'est un fait bien connu que les tumeurs apparaissant chez les individus âges sont des cancers epitheliaux, par exemple les carcinomes du sein ou du colon, alors que les tumeurs frappant les individus jeunes sont preferentiellement des sarcomes ou des lymphomes (et des leucemies aigues). Chez la souris, on note egalement que l'inactivation du gene suppresseur p53 favorise l'apparition de sarcomes et lymphomes. Ces observations chez l'animal ont suggere que des variations de taille des telomeres et la regulation de cette taille pourraient contribuer a ces differences de spectre tumoral. Rappelons ici que, chez la souris, l'activite de la telomerase est permanente et ubiquitaire (alors que, chez l'homme, l'enzyme n'est active que dans certains tissus) et que la taille des telomeres murins est notablement plus longue que celle des humains. D'ou la question pertinente suivante : que se passera-t-il si l'on altere la fonction de la telomerase chez des souris depourvues d'une p53 fonctionnelle (souris p53–/– ou nullizygotes p53) ? Un remarquable travail signe par plusieurs equipes americaines, regroupees principalement autour de Harvard, vient de fournir une (la ?) reponse [1]. Les resultats de ces auteurs montrent en effet que, chez des souris p53–/–, la perte de fonction de la telomerase va de pair avec l'apparition de carcinomes porteurs de translocations chromosomiques non equilibrees ou TNE, un phenomene cytogenetique propre aux tumeurs epitheliales. L'approche experimentale utilisee par Artandi et al. est desormais classique dans le domaine. Elle a consiste a croiser des souris dont le gene P53 etait invalide avec des animaux invalides pour le gene de la sous-unite ARN de la telomerase (cette sous-unite est requise pour la synthese des sequences telomeriques). La descendance de ces croisements a developpe frequemment et rapidement des sarcomes et des lymphomes. Mais que pouvait-il se passer si l'on cherchait a retarder l'apparition de ces tumeurs en realisant des croisements avec des souris p53 heterozygotes ou p53–/+ ? On sait que, dans ces conditions, les sarcomes-lymphomes apparaissent plus tardivement que chez les animaux homozygotes p53–/–, tres probablement en raison de l'existence d'un allele sauvage du gene qui peut a son tour muter ou disparaitre. Dans les croisements inbred entre ces souris et des souris telomerase–/– poursuivis pendant plusieurs generations, deux phenomenes se sont manifestes. D'une part, la taille des telomeres s'est raccourcie, d'autre part, alors qu'une moitie des souris continuait a developper des sarcomes ou des lymphomes, l'autre moitie a presente des tumeurs epitheliales au niveau de la mamelle, de la peau et de l'intestin (chez toutes les souris analysees, on a constate la presence de lesions intestinales cancereuses). Ce modele experimental reproduisait donc le changement du spectre des tumeurs (des sarcomes vers les carcinomes) observe‚ chez l'homme au cours du vieillissement.Pour entrer dans la comprehension du mecanisme a l'œuvre dans ce glissement, les auteurs ont examine la structure chromosomique des cellules tumorales apparues chez les souris telomerase–/–, p53–/–. L'observation microscopique a revele la presence de nombreux chromosomes avec leurs extremites depourvues de « signal telomerique » ainsi que de nombreux chromosomes fusionnes bout a bout. A quoi s'ajoutaient des variations du nombre des chromosomes (aneuploidie). Tous ces signes sont la marque d'une desorganisation profonde du genome. Par comparaison, ces phenomenes etaient peu frequents sinon rares dans des tumeurs du type sarcome ou lymphome. On peut donc en conclure que les modifications de la structure chromosomique resultant de la perte d'activite de la telomerase chez ces souris nullizygotes pour p53 ne retentissent pas sur la formation des sarcomes et des lymphomes qui seraient dus a la seule invalidation de p53. En accord avec cette interpretation, les auteurs ont observe que des lymphomes apparus precocement chez des individus issus des croisements ne possedaient que de rares chromosomes fusionnes. En revanche, des lymphomes apparus beaucoup plus tardivement (10 semaines) chez les memes individus voyaient le nombre d'anomalies chromosomiques augmenter. Ce fait s'accorde avec la notion que la perte progressive de l'integrite des telomeres facilite l'acquisition de TNE. Par ailleurs, il n'existe pas de recurrence des anomalies observees dans les metaphases multiples de la meme tumeur lymphoide. Autrement dit, le phenomene n'est pas clonal. A l'inverse, les tumeurs de la mamelle revelaient la presence de TNE recurrentes, signant la presence d'anomalies clonales. Il est interessant de rappeler ici que, dans les tumeurs du sein chez la femme, on a pu constater la presence de TNE clonales et non clonales.Cet ensemble de resultats remarquables permet de distinguer deux modeles de generation des sarcomes et des lymphomes d'une part et des tumeurs epitheliales (carcinomes) d'autre part. Dans le premier cas, les alterations chromosomiques qui predominent sont des alterations equilibrees, par exemple des translocations reciproques qui conduisent a la creation de genes chimeriques. Dans le second, le dosage des genes est fortement modifie par des alterations non equilibrees qui se manifestent par une aneuploidie severe des cellules tumorales, avec perte ou gain d'information genomique. En outre, en s'appuyant sur les notions de perte initiale de l'activite telomerase et de reactivation de cette enzyme (ou d'un mecanisme complementaire) dans les tumeurs etablies, les auteurs proposent un autre concept qui est relaye dans les News and Views du meme numero de Nature [2] : le racourcissement des telomeres dans un compartiment de cellules en renouvellement permanent cree les conditions d'installation d'un profil chromosomique instable. Parmi les populations de cellules ainsi formees, caracterisees par une tres grande instabilite genetique, un clone initial va apparaitre, qui est capable d'evoluer vers la malignite. Toutefois, si l'instabilite genetique devenait trop marquee, les cellules qui en sont le siege ne pourraient survivre et seraient donc eliminees par apoptose (c'est d'ailleurs tres certainement ce qui se passe pour une majorite d'entre elles). C'est la qu'interviendrait dans un second temps la reactivation de la telomerase, qui s'avererait « benefique » pour les cellules tumorales car elle permettrait de « stabiliser l'instabilite » genetique et donc contribuerait a leur survie. Cette etape serait donc un element decisif pour la proliferation et precederait l'acquisition d'evenements plus subtils, non visibles a l'echelle cytogenetique (inactivation de genes suppresseurs par mutations). Grâce a quoi, pourraient etre realisees les conditions d'acquisition d'un phenotype de plus en plus malin culminant dans la dissemination tumorale.1. Artandi SE, Chang S, Lee SH, et al. Telomere dysfunction promotes non-reciprocal translocations and epithelial cancers in mice. Nature 2000 ; 406 : 641-4.2. Hanahan D. Benefits of bad telomeres. Nature 2000 ; 406 : 573-4." @default.
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