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• W2226922265 abstract "Las celulas tumorales se caracterizan por una reprogramacion metabolica que les permite crecer y proliferar rapidamente. Los cambios metabolicos son impulsados por oncogenes y genes supresores de tumores, y estos cambios estan dirigidos a aumentar la glucolisis y rutas biosinteticas y reducir la fosforilacion oxidativa. Las celulas cancerosas dependen de la glucosa, no solo para producir energia, sino tambien para sintetizar bio-moleculas necesarias para su proliferacion. Estas prefieren realizar la glucolisis en lugar de la fosforilacion oxidativa, incluso en presencia de oxigeno. Este fenotipo esta relacionado con el hecho de que las celulas tumorales son mas sensibles a la escasez de glucosa. La privacion de glucosa puede inducir diferentes tipos de muerte celular, tales como la apoptosis, generalmente a traves de la ruta mitocondrial, o la necrosis. Anteriormente, hemos descrito que fibroblastos murinos deficentes en Bax y Bak sometidos a la retirada de glucosa mueren de una manera dependiente de la caspasa-8, e independiente de la via mitocondrial y de los receptores de muerte. Esta tesis se centra en la comprension de los mecanismos moleculares de la apoptosis inducida por la privacion de glucosa en diferentes lineas celulares. El objetivo fue definir que plataforma esta activando la caspasa-8 bajo privacion de glucosa, lo que parece ser diferente del complejo activador de la caspasa-8 (DISC) canonico inducido por los ligandos de muerte. En primer lugar, hemos descrito que las celulas HeLa sometidas a la privacion de glucosa mueren por apoptosis dependiente de caspasas ya que el co-tratamiento con el inhibidor de caspasas Q-VD protege de esta muerte. Tambien mostramos que el Q-VD y el silenciamiento de la caspasa-8 protegen a las celulas HCT116 deficientes en Bax y Bak de la muerte causada por la retirada de glucosa. Tratamos entonces de aclarar si algun componente del DISC esta involucrado en la interaccion y activacion de la caspasa-8. La sobreexpresion de FLIP no protege de la muerte celular bajo privacion de glucosa. Sin embargo, no podemos descartar una contribucion de FLIP en nuestro sistema porque los niveles de FLIP expresado exogenamente en celulas HeLa se reducen por el tratamiento. Entonces, se estudio el papel del Ripoptosoma en la activacion de la caspasa-8. El silenciamiento de RIPK1 no impidio la muerte celular. Sin embargo, hemos demostrado que FADD es esencial para la ejecucion de la muerte celular bajo la privacion de glucosa. Recientemente, se ha demostrado que un DISC intracelular (iDISC) se puede formar tras la inhibicion del proteosoma o el estres del reticulo endoplasmico en las membranas autofagosomales, independientemente de los ligandos de muerte. Demostramos por inmunoprecipitacion e inmunofluorescencia que bajo privacion de glucosa la caspasa-8 interactua con p62, LC3-II y ATG5, proteinas que se asocian con el autofagosoma. Sin embargo, no hemos podido demostrar translocacion significativa de la caspasa-8 a estos organulos, o un papel esencial de p62 en activar la caspasa-8 e inducir la apoptosis bajo privacion de glucosa. Ademas, se observo que la privacion de glucosa induce por un lado, estres del reticulo endoplasmico en diferentes lineas celulares, como demuestra la induccion de ATF4 y CHOP, y por otro lado la induccion de los receptores de muerte de TRAIL. Hemos demostrado que ATF4, pero no CHOP, es responsable de la induccion de TRAIL-R2 (DR5) despues de la retirada de glucosa. Demostramos por inmunoprecipitacion que DR5 interacciona con la caspasa-8 y se localiza principalmente en el aparato de Golgi, antes y despues del tratamiento, donde tal vez estaria interactuando con FADD y la caspasa-8. Ademas, el silenciamiento de DR5 en celulas HeLa protege de la apoptosis causada por la privacion de glucosa. Este efecto es mas significativo cuando Bcl-XL se expresa de forma estable en estas celulas lo que sugiere que un componente de la muerte causada por la falta de glucosa podria depender de la via mitocondrial. Estos datos sugieren que la privacion de glucosa podria ser utilizada como posible estrategia terapeutica contra tumores resistentes a la ruta mitocondrial de apoptosis." @default.
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