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• W2237851938 abstract "La production d’anion superoxyde (O2-) par le complexe NADPH oxydase 2 (NOX2) du polynucleaire neutrophile (explosion oxydative, EO) contribue a l’elimination d’agents pathogenes. Cette fonction de defense est stimulee par divers agents pro-inflammatoires, notamment par des peptides bacteriens (fMLP), qui declenchent une cascade de signalisation impliquant differentes proteines kinases (PKC, AKT, MAP-Kinases) et aboutissant a l’activation de la NOX2 (egalement nommee gp91phox), le coeur catalytique du complexe. Dans cette these, j’ai identifie la proteine kinase mTOR comme un nouvel effecteur majeur de l’EO dans les neutrophiles sains et j’ai compare son mode d’action transductionnel dans les neutrophiles de patients ayant une cirrhose alcoolique decompensee en vue de comprendre leur grande susceptibilite aux infections bacteriennes.Une contribution majeure de mTOR dans la production d’O2- induite par le fMLP a pu etre demontree a l’aide de son antagoniste specifique, le medicament Rapamycine et par une approche antisense. mTOR agit en amont de la p38-MAPK qui phosphoryle la p47phox, un composant majeur du complexe NADPH oxydase. Dans les neutrophiles de patients cirrhotiques, l’EO est fortement defaillante, associee a un defaut d’activation de la voie p38-MAPK/p47phox(S345). Ce deficit d’EO est aggrave par la Rapamycine. Les neutrophiles de patients cirrhotiques presentent egalement un deficit d’expression de la gp91phox (NOX2), p22phox, p47phox et mTOR. Un deficit d’expression de la NOX2 a pu etre reproduit en traitant les neutrophiles sains par le fMLP ou du plasma des patients. De plus, ce phenomene met en jeu une degradation proteolytique insoupconnee de la gp91phox impliquant l’elastase. Enfin, la deficience fonctionnelle des neutrophiles de patients a pu etre corrigee dans des neutrophiles isoles et dans du sang total des patients cirrhotiques a l’aide d’un agoniste de recepteurs « Toll-like receptor (TLR) » qui agit en favorisant la transcription du gene de la gp91phox et sa synthese proteique.En conclusion, mTOR emerge comme un nouvel effecteur transductionnel majeur de l’EO des neutrophiles, favorisant l’activation de la voie p47phox/gp91phox via les MAPK. Cette nouvelle voie de signalisation est fortement impactee au cours de la cirrhose alcoolique, ce qui favorise la susceptibilite des patients aux infections bacteriennes. Bien que notre etude souleve ainsi des inquietudes quant a l’utilisation d’inhibiteurs de mTOR chez les patients immunodeprimes, elle suscite par ailleurs la perspective de pouvoir corriger les deficits fonctionnels des neutrophiles a l’aide d’agents capables de stimuler des TLR intracellulaires." @default.
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