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• W2287550997 abstract "Probleme de sante mondial, le cancer tue chaque annee des milliers de personnes en France, malgre de reels progres dans les traitements medicaux. Parmi ceux-ci, l'immunotherapie qui vise a stimuler le systeme immunitaire afin qu'il reconnaisse et elimine les cellules tumorales, fait l'objet de nombreuses etudes, notamment depuis la decouverte de lymphocytes T specifiques d'antigenes tumoraux. Bien que les premiers essais d'activation de lymphocytes T cytotoxiques realises in vitro et in vivo chez l'animal avec des peptides tumoraux ou des cellules tumorales aient ete encourageants, les essais cliniques de vaccination qui ont succede ont globalement echoue. Un nouvel axe de recherche est apparu avec l'amelioration des connaissances sur la biologie des cellules dendritiques myeloides (mDC), dont le role est primordial. En effet, les mDC sont capables d'initier les reponses immunes specifiques car elles peuvent activer les lymphocytes T naifs et restimuler les lymphocytes memoires avec une grande efficacite. Les mDC sont, des lors, devenues les candidates ideales pour l'immunotherapie anti-tumorale et les essais se sont multiplies. A nouveau, alors que les experiences realisees in vitro et in vivo chez l'animal etaient tres encourageantes, les essais cliniques ont ete decevants ; l'injection de mDC chargees avec des antigenes tumoraux sous differentes formes n'induit que peu de reponses cliniques. Notre hypothese est que l'efficacite de la vaccination anti-tumorale pourrait etre amelioree par une optimisation du ciblage des antigenes tumoraux vers les DC in vivo. Dans ce travail, nous avons developpe de nouvelles strategies visant a vectoriser les antigenes tumoraux pour les delivrer efficacement, voire specifiquement aux cellules dendritiques. Dans un premier temps, nous avons cible le recepteur au mannose, exprime par les mDC, grâce a un vecteur chimique (le RAFT) qui permet d'accrocher a la fois des residus mannose et des antigenes tumoraux (melan-A). Nous avons montre que le RAFT(Man)16-melan-A etait efficacement endocyte par les mDC et que le peptide tumoral etait cross-presente aux lymphocytes T specifiques. Dans un second temps, nous avons opte pour une strategie permettant d'ameliorer la stabilite de l'antigene tumoral et de le delivrer dans le cytosol des cellules en utilisant des virosomes. Les virosomes sont des particules derivees du virus de l'Influenza, dont le materiel genetique a ete retire mais qui ont conserve les proteines membranaires du virus, et qui ont la particularite de pouvoir encapsuler des peptides ou des proteines. Grâce a la presence de l'hemagglutinine, ils peuvent etre endocytes et ainsi delivrer leur contenu dans le cytoplasme de la cellule. Nous avons teste un virosome encapsulant le peptide tumoral melan-A et nous avons montre que les mDC etaient capables de presenter l'antigene tumoral aux lymphocytes T et de les activer efficacement. Parallelement, nous avons realise la meme etude sur une autre population de cellules dendritiques, les cellules dendritiques plasmocytoides (pDC). Ces cellules, encore largement meconnues, jouent un role unique dans l'immunite anti-virale grâce a la secretion d'IFN-α. Dans ces experiences, realisees avec une lignee de pDC developpee dans notre laboratoire a partir des cellules d'un patient atteint d'une leucemie a pDC (lignee GEN2. 2), nous avons montre que les pDC sont egalement capables de presenter un antigene encapsule dans un virosome et d'activer efficacement les lymphocytes T specifiques. Nous avons, par ailleurs, approfondi notre etude sur les fonctions biologiques des pDC dans l'immunite antivirale, notamment leur capacite a cross-presenter des antigenes issus de l'endocytose de cellules traitees par un virus. Dans notre modele, nous avons montre que des lymphocytes B incubes avec le virus de l'Influenza inactive etaient phagocytes par les pDC, que les pDC etaient alors activees et que les antigenes viraux cross-presentes activaient des lymphocytes T specifiques. Cette caracteristique confere un role potentiel dans l'initiation des reponses immunes au meme titre que son homologue myeloide, et un role interessant dans l'immunite anti-tumorale. Ainsi, a travers ce travail, nous avons developpe des strategies innovantes de vectorisation d'antigenes sur les cellules dendritiques en utilisant de nouveaux outils chimiques, viraux ou cellulaires. La validation in vitro de ces outils devra permettre, dorenavant, de mettre en place des experimentations chez l'animal pour demontrer l'efficacite in vivo de ces strategies." @default.
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