FRINK Linked Data Fragments server

Matches in SemOpenAlex for { <https://semopenalex.org/work/W2298777718> ?p ?o ?g. }

• W2298777718 abstract "SAMENVATTING In Deel I (Hoofdstuk 1-2) van dit werk beschreven we de synthese van gemodificeerde adenosine en thymidine analogen (zie Figuur 1). Deze verbindingen werden als moleculaire probes gebruikt voor de biologische evaluatie van adenosine-receptoren (ARn, Deel II, Hoofdstuk 3-6), die behoren tot de G-proteine gekoppelde receptor (GPCR) superfamilie, en als inhibitoren voor thymidine-monofosfaat kinase (Deel III, Hoofdstuk 7-8), een potentieel antituberculose doelwit. NONNOHOHNNH2OHClNHINHCH3NH2CH2NH2ONHCH3N3CH2N3NHClMeO263'5'A NH2N3NNHOOHOOOHOHOHClF3'2'13B Figuur 1 Overzicht van de verrichte adenosine (A) en thymidine modificaties (B) Deel II richtte zich voornamelijk op de adenosine A receptor (A33AR), de meest recente AR. Reeds vele structurele variaties van het adenosine-skelet werden onderzocht met het oog op AAR affiniteit en selectiviteit, waaronder N6-benzyl-3 157 substituties en kleinere functionele groepen in 2-positie van het purine gedeelte, al of niet in combinatie met de introductie van een 5’-methylcarbamoyl in het ribofuranose deel. Door bovengenoemde veranderingen aan het adenosine-skelet te combineren met 3’-azido/amino(methyl)-modificaties (zie Figuur 1A), wilden we de invloed bestuderen van dergelijk (gecombineerd) substitutiepatroon op de A3AR selectiviteit, affiniteit en intrinsieke activiteit. Vele van de gesynthetiseerde analogen vertoonden matige tot hoge A3AR affiniteit en selectiviteit. Het beste derivaat uit deze serie was analoog 4.19 (K hAi3AR = 27 nM en A1/A3 selectiviteit > 350). Interessant bij deze verbindingen was dat de intrinsieke activiteit gemoduleerd kon worden afhankelijk van de substituent in 3’-positie: - een 3’-aminogroep (zoals bv. 4.14, 4.16 en 4.19) resulteerde in (sterk) partieel agonisme; - de azide precursoren (zoals bv. 4.11, 4.13 en 4.17) waren allen antagonisten; en - introductie van een methylene-spacer zoals bij 4.1-10, 4.12, 4.15, 4.18 en 4.20 ging ten koste van de intrinsieke activiteit. Ook bestudeerden we de rol van deze gemodificeerde adenosine analogen als tools voor het structuurgebaseerd onderzoek van ARn. Door organische synthese en moleculaire modeling te integreren in het “neoceptor-neoligand” concept, konden we (in samenwerking met dr. Kenneth A. Jacobson) meer inzicht verwerven in de moleculaire complementariteit van wild-type en gemuteerde A3 (Hoofdstuk 5) en A2A (Hoofdstuk 6) ARn. In afwezigheid van exacte structurele kennis van verschillende GPCRn, liet deze aanpak toe met behulp van verbindingen zoals 4.7 en 5.14 de (AAR en A2A3AR) homologie modellen van de te valideren. Bovendien, toonden we in Hoofdstuk 5 aan dat de affiniteit van 3’-amino gemodificeerde adenosine analogen (neoliganden) hoger was voor de H272E gemuteerde A3AR (neoceptor) dan voor de wild-type A3AR. Hiermee bewezen we dat de A3AR (of GPCRn in het algemeen) ontworpen kunnen worden om selectief met synthetische liganden te interageren. 158 In Hoofdstuk 6 beschreven we de verschillende A2AAR-bindingskarakteristieken voor agonisten en antagonisten op basis van het ontworpen 3-D homologie model. Een model dat gevalideerd werd door nieuwe neoceptor (T88D)-neoligand-paren te beschrijven. In Deel III (Hoofdstukken 7-8) bestudeerden we het potentieel van 2’,3’-gemodificeerde thymidine analogen als inhibitoren voor Mycobacterium tuberculosis thymidine-monofosfaat kinase, een nieuw antituberculose doelwit. De (onverwacht) lage affiniteit (d.i. Ki tussen 118 en 1260 μM) van deze verbindingen, spoorde ons aan om hun conformationele eigenschappen nader te bestuderen. De conformationele analyse van verbindingen 8.7 en 8.8 (respectievelijk met Ki’s = 118 en 190 μM) toonde een mogelijk verband aan tussen de matige affiniteit en een suboptimale positionering van de 2’- en 3’-substituenten, toe te schrijven aan de uitgesproken voorkeur voor de noord conformatie." @default.
• W2298777718 created "2016-06-24" @default.
• W2298777718 creator A5051247346 @default.
• W2298777718 date "2004-01-01" @default.
• W2298777718 modified "2023-09-27" @default.
• W2298777718 title "Synthesis and Biological Evaluation of Modified Adenosine and Thymidine Nucleoside Analogues" @default.
• W2298777718 cites W1976597251 @default.
• W2298777718 cites W1982263546 @default.
• W2298777718 cites W2028404746 @default.
• W2298777718 cites W2050146073 @default.
• W2298777718 cites W2057534034 @default.
• W2298777718 cites W2062938838 @default.
• W2298777718 cites W2108910210 @default.
• W2298777718 cites W2109169394 @default.
• W2298777718 cites W2116642117 @default.
• W2298777718 cites W2177753524 @default.
• W2298777718 cites W619736542 @default.
• W2298777718 cites W1584476217 @default.
• W2298777718 cites W2487448752 @default.
• W2298777718 hasPublicationYear "2004" @default.
• W2298777718 type Work @default.
• W2298777718 sameAs 2298777718 @default.
• W2298777718 citedByCount "0" @default.
• W2298777718 crossrefType "dissertation" @default.
• W2298777718 hasAuthorship W2298777718A5051247346 @default.
• W2298777718 hasConcept C142362112 @default.
• W2298777718 hasConcept C153911025 @default.
• W2298777718 hasConcept C15708023 @default.
• W2298777718 hasConcept C185592680 @default.
• W2298777718 hasConcept C2776991684 @default.
• W2298777718 hasConcept C55493867 @default.
• W2298777718 hasConcept C86803240 @default.
• W2298777718 hasConceptScore W2298777718C142362112 @default.
• W2298777718 hasConceptScore W2298777718C153911025 @default.
• W2298777718 hasConceptScore W2298777718C15708023 @default.
• W2298777718 hasConceptScore W2298777718C185592680 @default.
• W2298777718 hasConceptScore W2298777718C2776991684 @default.
• W2298777718 hasConceptScore W2298777718C55493867 @default.
• W2298777718 hasConceptScore W2298777718C86803240 @default.
• W2298777718 hasLocation W22987777181 @default.
• W2298777718 hasOpenAccess W2298777718 @default.
• W2298777718 hasPrimaryLocation W22987777181 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W1504832263 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W1512034736 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W1598486605 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W164051337 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2133543355 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2159601772 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2279398140 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2300703923 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2329236233 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2332245987 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2479106503 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2480430769 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2482317281 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2570641194 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2763011927 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2791976586 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2809584327 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W2870240168 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W72836561 @default.
• W2298777718 hasRelatedWork W1943910085 @default.
• W2298777718 isParatext "false" @default.
• W2298777718 isRetracted "false" @default.
• W2298777718 magId "2298777718" @default.
• W2298777718 workType "dissertation" @default.