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• W2313348917 abstract "Der Todesfaktor CD95L ist bekannt fur seine Fahigkeit apoptotischen Zelltod in CD95-sensitiven Zellen zu induzieren. Es haufen sich jedoch seit einiger Zeit Hinweise auf zusatzliche anti-apoptotische Funktionen des CD95/CD95L-Systems in verschiedenen Zellsystemen. Genaue molekulare Mechanismen der retrograden Signalgebung uber CD95L wie auch der anti-apoptotischen Aktivitat von CD95 sind dabei jedoch weitgehend unbekannt, insbesondere im Kontext der Aktivierung ruhender humaner T-Lymphozyten. Ein Aspekt der vorliegenden Arbeit war daher die Untersuchung des Todesfaktors CD95L als kostimulatorischer bzw. inhibitorischer Rezeptor im Rahmen der TZR/CD3/CD28-induzierten Aktivierung primarer humaner T-Zellen. Hier konnten wir eine Blockade der T-Zellproliferation bei gleichzeitiger Stimulation uber CD3/CD28 und CD95L mit immobilisierten, nicht aber mit loslichen Fusionsproteinen und Antikorpern nachweisen. Bereits fruhe Phasen der Signalinduktion waren betroffen. Neben dem Ras/Raf/MEK/ERK1/2-Signaltransduktionsweg waren auch Schlusselmolekule der proximalen TZR-Signalgebung wie PLCg, LAT und ZAP-70 inhibiert. Die Untersuchungen zu diesem Themenbereich wurden Anfang 2009 publiziert (142). Daruber hinaus wurde in dieser Arbeit der Todesrezeptor CD95 als potenziell kostimulatorischer Rezeptor untersucht. Interessanterweise konnte fur CD95 ein dosisabhangiger Einfluss auf die TZR/CD3/CD28-Signalgebung in T-Zellen nachgewiesen werden. So konnte gezeigt werden, dass eine hohe Konzentration der CD95-Agonisten in einer kompletten Blockade der T-Zell-Signalwege resultiert. Diese Befunde decken sich in allen untersuchten Parametern mit den Mitte 2009 publizierten Daten der Arbeitsgruppe um Gudrun Straus (53). Im Gegensatz dazu fuhrten geringere Konzentrationen zu einer deutlich gesteigerten Proliferation. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde dieser Effekt erstmals fur eine Reihe unterschiedlicher CD95-Agonisten (Fusionsproteine und mAK) dokumentiert. Die gesteigerte Zellteilungsrate ging einher mit verstarkter Expression von Aktivierungsmarkern, erhohter IL-2-, TNFa- und IFNg-Produktion, verstarkter MAPK-Aktivierung und der Hochregulation von Zellzyklusproteinen. Weiterhin zeigten die Zellen eine erhohte Apoptose-Resistenz, die mit dem Auftreten von p22-FLIP, cFLIPR/S und NF-kB-Zielgenen wie Bcl-X korrelierte. Im Einklang mit der inzwischen auch in der Literatur dokumentierten Notwendigkeit der Caspase-Aktivierung im Rahmen der Proliferation, war die Prozessierung der Caspasen-3 und -8 unter diesen Bedingungen ebenfalls gesteigert. Erste Untersuchungen an mutierten Mausen, deren CD95L nur aus der Transmembran- und extrazellularen Domane besteht, unterstutzen nicht die Annahme, dass CD95L als retrograder Signalgeber fungieren kann. Weitere Untersuchungen sind jedoch notwendig, um diese Frage abschliesend zu klaren. Das kostimulatorische Potenzial von CD95 bei der Aktivierung ruhender T-Zellen wurde allerdings auch bei der Verwendung von murinen Milzzellen und humanen Agonisten untermauert. Zusammenfassend hat das CD95/CD95L-System eindeutig eine modulatorische Funktion im Rahmen der Aktivierung primarer T-Lymphozyten. Unsere Befunde und die diskutierten Daten anderer Arbeitsgruppen weisen darauf hin, dass die Interaktion zwischen gering exprimiertem CD95L auf APZ und CD95 auf T-Zellen im Zuge einer Immunantwort zunachst zur verstarkten Aktivierung, Proliferation und Expansion der T-Zellen fuhrt. Im weiteren Verlauf der Immunreaktion wird CD95L auf APZ oder benachbarten T-Zellen vermehrt exprimiert und tragt durch Inhibition der Aktivierung weiterer T-Zellen zur Beendigung der Immunantwort bei. Aktivierte T-Zellen werden uber denselben Rezeptor durch die Induktion von Apoptose eliminiert, wahrend primare T-Zellen durch Blockade des Signals 1 inhibiert werden. In diesem Zusammenhang wird postuliert, dass Pathogene wie HIV uber die Induktion von CD95L auf T-Zellen und APZ die gegen virusinfizierte Zellen gerichtete Immunantwort supprimieren." @default.
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