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• W2334850170 abstract "Genetische und epigenetische Veränderungen tragen gemeinsam zur Entstehung von malignen Erkrankungen bei und können sich sogar gegenseitig begünstigen: Einerseits können erworbene Mutationen epigenetische Veränderungen begünstigen, indem sie beispielsweise chromatinmodifizierende Enzyme betreffen. Andererseits können epigenetische Veränderungen, z.B. globale Hypomethylierung, chromosomale Instabilität hervorrufen. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass einige der häufigsten Mutationen bei MDS Enzyme betreffen, die entweder den Methylierungsstatus der DNA oder die Modifikation von Histon-Proteinen beeinflussen. Dies deutet darauf hin, dass ein Teil der epigenetischen Veränderungen sich als Folge genetischer Läsionen enwickelt. Aberrante DNA-Methylierung finden sich vor allem bei Patienten mit fortgeschrittenem MDS. Mithilfe demethylierender Substanzen wird versucht, diese Veränderungen rückgängig zu machen. Der DNA-Methyltransferase-Inhbitor 5-Azacitidin ist die einzige Substanz, die nachweislich den Übergang eines MDS in eine akute myeloische Leukämie signifikant verzögern und das Überleben von Patienten mit Hochrisiko-MDS signifikant verlängern kann. Ein Therapieerfolg ist jedoch nicht selbstverständlich; die Ansprechrate beträgt ungefähr 50%, liegt aber niedriger, wenn die Patienten vorher mit low-dose AraC behandelt worden sind, einen Blastenanteil von über 15% im Knochenmark oder einen abnormen Karyotyp aufweisen. Ein komplex veränderter Karyotyp ist auch unter 5-Aza-Behandlung ein ungünstiger Prognoseparameter, ebenso wie das Vorhandensein von Blasten im peripheren Blut und eine Transfusionsbedürftigkeit von mindestens 4 Erythrozytenkonzentraten in zwei Monaten. Mit der sehr ähnlichen Substanz Decitabin (5-aza-2'-deoxycitidin) können vergleichbare Ansprechraten erzielt werden, die in einer randomisierten Studie jedoch keine signifikante Überlebenszeitverlängerung zur Folge hatten, möglicherweise wegen zu kurzer Behandlungsdauer. Auch eine Therapie mit 5-Aza sollte möglichst nicht vor dem 6. Behandlungszyklus abgebrochen werden, da einige Patienten verzögert ansprechen. Im Gegensatz zu konventioneller Chemotherapie, die nur bei Erreichen einer kompletten Remission mit einem Überlebenvorteil verbunden ist, wirkt sich eine Behandlung mit 5-Aza auch dann günstig auf die Überlebenszeit aus, wenn nur eine partielle Remission oder hämatologische Besserung erzielt wird. Patienten, die nicht auf 5-Aza ansprechen oder ein Rezidiv entwickeln, haben eine schlechte Prognose, wenn keine allogene Stammzelltransplantation möglich ist. Da eine epigenetische Kombinationsbehandlung mit Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) zwar theoretisch attraktiv ist, aber in den vergangenen Jahren klinisch nicht überzeugt hat, werden andere Kombinationen getestet, z.B. 5-Aza plus Lenalidomid." @default.
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