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• W2493188532 abstract "La via de la fosfoinositol 3 quinasa (PI3K) desempena un papel crucial en el control de la supervivencia y diferenciacion neuronales. PDK1 es una quinasa master esencial que, en respuesta a la activacion de PI3K, activa un elevado numero que quinasas de la familia Agc, incluidas las isoformas de PKB/Akt. La activacion de Akt por PDK1 depende de la interaccion de los dominios PH presentes en ambas quinasas con PtdIns(3,4,5)P3, el producto de la PI3K. La resolucion de la estructura cristalograifca del dominio PH de PDK1 permitio el diseno de una mutacion puntual dirigida, Lys 465 a Glu, que impide la interaccion del dominio PH de PDK1 con PtdIns(3,4,5)P3. Los ratones PDK1K465E/K456E eran viables aunque pequenos y presentaban una modesta reduccion de la activacion de Akt comparados con los ratones control. Por el contrario, el resto de quinasas reguladas por PDK1, como RSK, S6K o SGK de activaban con normalidad. Nuestros estudios previos demostraron que la supervivencia neuronal no estaba afectada en el raton PDK1K465E/K465E, a pesar de que la activacion de Akt estaba claramente reducida. Incluso tras el tratamiento con el compuesto inhibidor de Akt1 y Akt2 Akti-1/2, las neuronas corticales eran sorprendentemente capaces de sobrevivir. Es por ello que se propusoq eu Akt3 podria tener un papel central en el control de la supervivencia neuronal. Los resultados de este estudio demuestran que la activacion de PKB/Akt en el cortex estaba menos comprometida que en tejidos de respuesta a insulina en el raton PDK1K465E/K465E. se analizo la actividad de las tres isoformas de Akt, y se demostro que la actividad de PKB?/Akt3 estaba preservada en comparacion con PKB?/Akt1 or PKB?/Akt2 el raton PDKK465E/K465E, y que la proporcion de actividad Akt3 es mas elevada en neuronas que en otros tipos celulares, en el raton PDK1K465E/k465E. PKB?/Akt2 representa tan solo una pequena fraccion de la actividad PKB/Akt total en neuronas corticales lo que no hace pensar que tenga un papel esencial en el control de la supervivencia neuronal. Ademas, experimentos de interferencia de RNA demuestran que la inhibicion de Akt1 y Akt3 compromete la supervivencia neuronal en el raton PDK1K465E/K465E, mientras que la inhibicion de Akt2 no tiene consecuencias. Se propone asi un modelo cuantitativo de regulacion de la supervivencia neuronal por Akt por el que Akt1 y Akt3 juegan un papel mas importante en supervivencia porque representan un elevado porcentaje de la actividad Akt total. Ademas, se demuestra en esta tesis un nuevo mecanismo de activacion de PKB/Akt en el raton PDK1K465E/K465E por el que en ausencia de union a PtdIns(3,4,5)P3 PDK1 puede aun interaccionar directamente con Akt y activarla." @default.
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