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• W2507987790 abstract "Mycobacterium abscessus (Mabs) est un pathogene emergent entrainant de graves infections pulmonaires, notamment chez les patients mucoviscidosiques. L'expression differentielle des glycopeptidolipides (GPLs) permet de distinguer le morphotype rugueux (R), presentant un defaut de synthese des GPLs, du morphotype lisse (S) exprimant les GPLs. Differents modeles ex vivo et in vivo rapportent que le variant R est implique dans des manifestations plus severes associees a une reponse inflammatoire intense. Cependant, ces modeles d'etude restent particulierement limites pour elucider les caracteristiques de cette infection. L'embryon de zebrafish (ZF) offre de nombreux avantages motivant et validant son utilisation pour une meilleure comprehension des maladies infectieuses. Ce travail de these a pour objectif de developper un modele d'infection de Mabs dans l'embryon de ZF.Pour etudier la physiopathologie de l'infection de Mabs dans ce modele, l'elaboration d'un protocole de microinjection des bacteries et des methodes de suivi de la charge bacterienne ont ete realises. Les techniques d'imagerie ont ete employees pour determiner la chronologie de l'infection au sein des embryons infectes. Les techniques de qRT-PCR, l'utilisation de lignees de ZF transgeniques et la technologie antisens (morpholinos) ont ete utilisees pour determiner le role du systeme immunitaire (Si) inne et de l'inflammation dans la physiopathologie infectieuse. Par ailleurs, le potentiel du ZF en tant qu'organisme modele en pharmacologie a ete mis a profit pour etudier l'activite in vivo d'antibiotiques (ATB) sur Mabs.Le variant R induit une infection letale plus robuste que le S, caracterisee par le developpement d'abces au niveau du systeme nerveux central (SNC) associes a une reponse inflammatoire intense et au recrutement de neutrophiles. Le suivi des infections a revele que les bacteries etaient rapidement phagocytees par les macrophages au niveau du site d'injection. Une fois infectes, ces derniers traversent la barriere endotheliale et transportent les mycobacteries dans les tissus du SNC, soulignant leur role cle dans la dissemination du pathogene. Des experiences menees dans des embryons depourvus de macrophages ont valide ces observations en montrant que les bacteries etaient incapables de rejoindre le SNC et restaient confinees dans le systeme vasculaire. Implante au sein du tissu nerveux, le macrophage infecte entre en apoptose, liberant ainsi le pathogene dans le milieu extracellulaire. Une fois libere, a la difference du variant S, la morphotype R forme des cordes augmentant rapidement de taille et capables d'initier le developpement d'abces volumineux. La taille demesuree de ces cordes par rapport a celle des phagocytes professionnels representerait une strategie permettant au variant R d'echapper a la phagocytose et donc de promouvoir sa multiplication extracellulaire et d'assurer la progression letale du processus infectieux. Enfin, ce modele nous a permis de determiner, en temps reel, l'efficacite therapeutique de plusieurs ATBs sur les embryons infectes,qui s'accompagne d'une forte reduction de mortalite des embryons et d'une importante diminution des signes physiopathologiques au niveau du SNC. Ces resultats indiquent que l'embryon de ZF represente un modele d'infection prometteur et pertinent pour 1) l'etude de la virulence de Mabs 2) l'evaluation de la contribution du SI innee au cours de l'infection et 3) le suivi directe de l'effet d'ATBs. Ce nouveau modele, combine aux outils deja disponibles chez le ZF, devrait permettre de mieux caracteriser la relation entre Mabs et mucoviscidose, notamment l'implication eventuelle de la proteine CFTR dans la resistance a cette bacterie. Par ailleurs, l'embryon etant particulierement propice au criblage a haut debit, l'optimisation de ce systeme biologique pourrait etre exploitee dans le cadre d'approches therapeutiques innovantes pour identifier de nouveaux agents anti-infectieux contre Mabs." @default.
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