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- W2508994802 abstract "La diferenciacio dels precursors neuronals en cel·lules especialitzades implica una restriccio de la seva capacitat proliferativa i la sortida definitiva del cicle cel·lular. Entre les proteines HLH activadores de la diferenciacio hi ha les proteines E (E47, E12, HEB, E2-2), les quals s’expressen a la majoria de teixits. Al nostre laboratori es va descriure que la proteina E47 forma heterodimers amb la proteina HLH especifica de teixit NeuroD, i activa l’expressio del receptor del BDNF (TrkB) i l’inhibidor de cicle p21CIP en resposta a la senyal diferenciadora d’acid retinoic (RA). La correcta expressio del receptor TrkB juga un paper clau en el desenvolupament del sistema nervios en vertebrats i la seva alteracio s’ha relacionat amb diferents malalties humanes importants. En aquest treball s’ha demostrat que la quinasa MLK2 interacciona amb la bHLH E47 en cel·lules de neuroblastoma SHSY-5Y. Es proposa que la MLK2 controla l’activitat del factor bHLH E47 a traves de la seva fosforilacio, la qual redueix l’activacio del promotor de trkB. A mes, la inhibicio de la MLK2 augmenta l’expressio de l’mRNA de trkB in vivo explicant perque aquesta inhibicio no nomes preve l’activacio dels processos de mort cel·lular sino que tambe ajuda a les vies de supervivencia. D’altra banda, estudis molt recents revelen la importancia dels processos de localitzacio d’mRNAs als axons i a les dendrites i la seva traduccio localitzada. Coneixer com es regula la localitzacio dels mRNAs i la seva traduccio localitzada a nivell molecular ajuda a entendre aspectes fonamentals de la plasticitat i la diferenciacio neuronal. Durant el transport dels mRNAs, la seva traduccio esta reprimida i aquesta s’activa a llocs concrets com a resposta a senyals sinaptics, i en consequencia, s’activa la plasticitat neuronal. Previament, al nostre laboratori, es va demostrar que la proteina KIS pot estimular la traduccio localitzada d’mRNAs, afavorir el creixement neuritic i la supervivencia neuronal. En aquest treball demostrem que la KIS interacciona amb proteines i mRNAs implicats en activitat sinaptica, els quals son transportats a traves de particules mRNP. La nostra hipotesi es que quan el granul transportat per KIF3A arriba al seu desti, diversos estimuls sinaptics possiblement indueixin l’activacio de la quinasa Src, la qual fosforila la KIS, activant la traduccio dels mRNAs transportats. La diferenciacion de precursores neuronales en celulas especializadas implica la restriccion de su capacidad proliferativa y la salida definitiva del ciclo celular. Entre las proteinas HLH activadoras de la diferenciacion estan las proteinas E (E47, E12, HEB, E2-2) las cuales se expresan en la mayoria de los tejidos. En nuestro laboratorio se describio que la proteina E47 forma heterodimeros con la proteina HLH especifica de tejido, NeuroD, y activa la expresion del receptor de BDNF (TrkB) y el inhibidor de ciclo p21CIP en respuesta a la senal diferenciadora del acido retinoico (RA). La correcta expresion del receptor TrkB juega un papel clave en el desarrollo del sistema nervioso en vertebrados y su alteracion se ha relacionado con diferentes enfermedades humanas importantes. En este trabajo se ha demostrado que la quinasa MLK2 interacciona con la bHLH E47 en celulas de neuroblastoma SHSY-5Y. Se propone que MLK2 controla la actividad del factor bHLH E47 a traves de su fosforilacion, la cual reduce la activacion del promotor de trkB. Ademas la inhibicion de MLK2 aumenta la expresion del mRNA de trkB in vivo explicando por que esta inhibicion no solo previene la activacion de los procesos de muerte celular sino que tambien ayuda a las vias de supervivencia. Por otro lado, estudios muy recientes revelan la importancia de los procesos de localizacion de mRNAs en axones y dendritas y de su traduccion localizada. Conocer como se regula la localizacion de los mRNAs y su traduccion localizada a nivel molecular ayuda a entender aspectos fundamentales de la plasticidad y la diferenciacion neuronal. Durante el transporte de los mRNAs su traduccion esta reprimida y esta se activa en lugares concretos en respuesta a senales sinapticas resultando en la activacion de la plasticidad neuronal. Previamente, en nuestro laboratorio, se demostro que la proteina KIS puede estimular la traduccion localizada de mRNAs, favorecer el crecimiento neuritico y la supervivencia neuronal. En este trabajo demostramos que KIS interacciona con proteinas y mRNAs implicados en actividad sinaptica, los cuales son transportados a traves de particulas mRNPs. Nuestra hipotesis es que cuando el granulo transportado por KIF3A llega a su destino, varios estimulos sinapticos posiblemente induzcan la activacion de la quinasa Src la cual fosforila KIS, activando la traduccion de los mRNAs transportados. The differentiation of neuronal precursors in specialized cells induces an increase of a restriction of their proliferative capacity and a complete exit of the cell cycle. Among the HLH protein activators of differentiation the E protein family (E47, E12, HEB, E2-2) is expressed in most of the tissues. In our laboratory it has been described that in response to the differentiating signal of retinoic acid (RA), E47 heterodimerizes with the HLH protein tissue specific NeuroD which activates the expression of the receptor BDNF (TrkB) and the cell cycle p21CIP inhibitor. TrkB expression plays a key role in the nervous system development in vertebrates, and its alteration has been related with different types of important human diseases. In the present work we identified the kinase MLK2 as an E47-interaction protein in SHSY-5Y human neuroblastoma cells. We propose MLK2 as a controller of the BDNF receptor TrkB through the phosphorylation of bHLH transcription factor E47 which reduces the activation of trkB promoter. Furthermore, MLK2 inhibition increases trkB mRNA expression in vivo. These results could explain the reason why the inhibition of MLKs avoid the activation of cell death program and also increase the cell survival pathway being a key component of their neuroprotector potential. In the other hand, recent studies some recent work reveal the importance of mRNA localization in axons and dendrites and its local translation. Unraveling how mRNA localization and its translation are regulated at molecular level will help to understand basic processes of neuronal differentiation and plasticity. Translation is inhibited during mRNA transport, and is activated in specific synapses in response to synapse signals resulting from activation of neuronal plasticity. Previous work from our laboratory demonstrated that protein kinase KIS can stimulate the local translation of mRNAs, increase the neuritic outgrowth and the neural survival. In the present work we demonstrate that KIS can interact with transported granular proteins and mRNAs importants for the synaptic activity. Our hypothesis is that when the granule reaches his fate through KIF3A, some synaptic stimuli induce the activation of the kinase Src, which phosphorylates KIS, therefore activating the transported transcript." @default.
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