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• W2527882574 abstract "Die Produktion von induzierbaren antimikrobiellen Proteinen bietet eine erste und schnelle Abwehrreaktion der Haut und anderer Epithelien gegen eindringende Mikroorganismen. Humanes Beta-Defensin-2 (hBD-2) ist ein induzierbares antimikrobielles Peptid, das in verschiedenen Epithelien sowohl durch extrazellulare als auch durch intrazellulare bakterielle Faktoren induziert werden kann. Die Familie der intrazellularen „NOD-like“-Rezeptoren (NLRs) ist eine wichtige Gruppe von Mustererkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems. Ein Mitglied dieser Gruppe, das „nucleotide-binding oligomerization domain protein 2“ (NOD2), ist ein zytosolisches Rezeptorprotein, das an der intrazellularen Erkennung von Mikroorganismen durch Interaktion mit Peptidoglykanfragmenten (z. B. Muramyl Dipeptid) beteiligt ist. Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Bedeutung von NOD2 fur die Induktion von antimikrobiellen Peptiden, insbesondere von hBD-2, untersucht werden. Mit einem 2,3 kb grosen hBD-2-Promotorfragment, integriert in einen Luziferase-Promotor-Testvektor, wurde die Hypothese uberpruft, dass NOD2 die Induktion von hBD-2 vermittelt. Die Aktivierung von NOD2 in NOD2-uberexprimierenden HEK293-Zellen durch dessen Liganden Muramyl Dipeptid (MDP) induzierte die hBD-2-Expression. Im Gegensatz dazu resultierte die Uberexpression mit dem die Rastermutation 3020InsC enthaltenden NOD2 - die am haufigsten vorkommende NOD2-Variante, die mit der chronisch entzundlichen Darmerkrankung Morbus Crohn assoziiert ist - in einer verringerten Induktion von hBD-2 durch MDP. Luziferase-Genreporter-Tests und zielgerichtete Mutationsexperimente zeigten, dass die funktionellen Bindungsstellen der Transkriptionsfaktoren NF-kappaB („nuclear factor-kappaB“) und AP-1 („activator protein-1“) im hBD-2-Promotor essentiell fur eine NOD2-vermittelte Induktion von hBD-2 durch MDP sind. Daruber hinaus hemmten sowohl der NF-kappaB-Inhibitor Helenalin als auch die Super-Repressorform des NF-kappaB-Inhibitors IkappaB („inhibitor of NF-kappaB“) die NOD2-vermittelte hBD-2-Promotoraktivierung. Die NOD2-mRNA-Expression konnte in verschiedenen epithelialen Geweben, unter anderem in der Haut und in Keratinozyten, detektiert werden. Immunhistochemische Untersuchungen an Hautschnitten mit NOD2-spezifischen Antikorpern zeigten eine NOD2-Expression in der Epidermis und in Sebozyten. In primaren Keratinoyzten wurde die Expression von NOD2 nachgewiesen, und die Stimulation dieser Zellen mit MDP induzierte die Freisetzung von hBD-2. Ubereinstimmend mit diesem Ergebnis kam es bei einer siRNA-vermittelten Blockierung der NOD2-Expression in primaren Keratinozyten zu einer verminderten hBD-2-Proteinexpression nach MDP-Behandlung. In weiteren Experimenten wurde der Einfluss der Stimulation mit Pseudomonas aeruginosa-Kulturuberstanden sowie mit Salmonella typhimurium-Kulturen auf die NOD2-vermittelte hBD-2-Induktion untersucht. Die Stimulation mit P. aeruginosa-Kulturuberstanden induzierte die hBD-2-Expression in primaren Keratinozyten, diese Induktion wurde allerdings nicht in NOD2-uberexprimierenden Keratinozyten verstarkt. Auch die hBD-2-mRNA-Expression in CaCo-2- und MKN-45-Zellen wurde nach Stimulation mit Salmonella typhimurium ebenfalls nicht durch Uberexpression von NOD2 in CaCo-2- und MKN-45-Zellen erhoht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NOD2 fur die hBD-2-Induktion durch Pseudomonas aeruginosa-Uberstande und Salmonella typhimurium nicht von Bedeutung ist. Daruber hinaus wurden primare Keratinozyten auf die mogliche mRNA-Expression weiterer NLR-Proteine untersucht. Neben NOD2 konnte auch die mRNA-Expression von NALP1, NALP2, NALP10, NOD1, NOD9 und NOD27 nachgewiesen werden. Zusammengefasst weisen die Daten darauf hin, dass NOD2 durch Stimulation mit MDP zur epithelialen angeborenen Immunitat durch die Vermittlung der Expression des induzierbaren antimikrobiellen Peptids hBD-2 beitragt. Ein besseres Verstandnis der Signaltransduktionswege, die zur Induktion von antimikrobiellen Proteinen fuhren, konnte fur spatere therapeutische Ansatze genutzt werden, durch die das angeborene Abwehrsystem gestarkt wird." @default.
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