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• W2528649544 abstract "Les cellules NK sont impliquees dans la lutte contre divers pathogenes intracellulaireset dans les reponses immunitaires antitumorales. NKp46 est un recepteur activateur exprimepar toutes les cellules NK chez tous les mammiferes.La premiere partie de ce travail est consacree a l’analyse d’une nouvelle sourisNKp46iCre generee par une approche de Knock-In qui cible selectivement les cellules NKp46+.Ces souris sont fertiles et ne presentent aucun defaut apparent au niveau du developpementdes cellules hematopoietiques. Il n’y a pas de defaut de maturation ni de fonctionnalite descellules NK NKp46+ dans les souris NKp46iCre hormis une diminution du nombre derecepteurs NKp46 exprimes a la surface des cellules NK. Le croisement de ces souris avec lessouris reportrices rosa26-LSL-eYFP et rosa26-LSL-DTR nous a permis de montrer laspecificite de l’expression de l’iCre dans les cellules NKp46+. Grâce au tracage genetique invivo des cellules NKp46+, nous avons revisite le developpement des cellules NK et nousproposons un nouveau modele de differenciation des cellules NK qui prend nouvellement encompte l’apparition des marqueurs NKp46 et CD16. En resume, nos resultats definissent lessouris NKp46iCre comme le premier modele murin de mutagenese conditionnelle specifiquedans les cellules NKp46+. Ce modele permettra la generation de nouveaux outils d’etude de lareponse immunitaire innee grâce a des croisements avec des souris possedant des genesflanques de sites LoxP.La seconde partie de ce memoire a consiste a caracteriser les mecanismes deregulation de l’activation des cellules NK a partir d’une souris generee par mutagenesealeatoire. Nous avons identifie une souris mutante, appelee Noe ou Ncr1Noe/Noe, chez laquelleles cellules NK sont plus reactives face a des cellules tumorales in vitro et protegent mieux lessouris lors d’infections virales. Le sequencage complet du genome de la souris Ncr1Noe/Noe arevele une mutation dans le gene codant pour le recepteur NKp46 et cette mutation previentl’expression de NKp46 a la surface des cellules NK. Nous avons ensuite montre quel’engagement de NKp46 par ses ligands endogenes permet de calibrer le seuil de reactivitedes cellules NK et cette regulation s’opere par l'intermediaire de la diminution de l’expressiondu facteur de transcription Helios. Nous avons ensuite mis en evidence que la regulation del’activite des cellules NK via l’engagement de NKp46 est cruciale pour le developpementulterieur de la reponse adaptative antimicrobienne. Enfin, nous avons montre que l’on pouvaitprogrammer des cellules NK hyper-reactives in vivo via l’injection d’anticorps bloquant anti-NKp46. En resume, nos resultats revelent un role majeur et insoupconne du recepteuractivateur NKp46 dans la calibration de la reactivite fonctionnelle des cellules NK et ouvrentla voie pour la conception de nouveaux traitements therapeutiques anti-cancereux." @default.
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