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- W2625544307 abstract "L’inflammation chronique est un processus deletere qui survient dans de nombreuses pathologies comme les maladies auto-immunes et les affections pulmonaires recurrentes. Elle cause a long terme des dommages tissulaires et la dysfonction des organes concernes. Les phosphodiesterases qui hydrolysent specifiquement l’AMPc, comme les isoformes de PDE4, sont impliquees dans le controle de la reponse inflammatoire. En effet, l’inflammation est fortement correlee a un bas taux d’AMPc intracellulaire qui resulte d’une augmentation des activites hydrolytiques des PDE Nous avons emis l’hypothese que certaines maladies inflammatoires chroniques comme le lupus et l’asthme seraient associees a des alterations de voies de signalisations impliquant les phosphodiesterases de type 4 (PDE4). Le but de ce travail est d’etudier le role des PDE4 et les consequences de leur inhibition dans l’inflammation chronique. Pour cela, les activites enzymatiques, les proprietes pharmacomecaniques et biochimiques susceptibles d’etre modulees par une elevation de l’AMPc intracellulaire suite a l’inhibition des PDE4 ont ete analysees. Dans le modele lupique murin, nous avons montre que la progression de la maladie est correlee a une augmentation de l’activite des PDE4. Ce changement d’activite hydrolytique des PDE4s dans le rein chez la souris lupique est associe a des alterations d’expression de certains isoformes de PDE4 (4A, 4B, 4C et 4D). Parmi les 3 inhibiteurs de PDE4 administres aux souris lupiques MRL/lpr (pentoxifylline, Denbufylline et NSC613), seul le NCS 613 augmente significativement la survie des animaux traites tout en retardant l’apparition des auto-anticorps, la proteinurie et la secretion de TNFα. Nous avons egalement montre que le traitement chronique par le NCS 613 augmente le taux d’AMPc dans le rein des animaux traites, ce qui est fortement correle a la baisse d’inflammation dans ce tissu. De plus, ce traitement reverse les alterations d’expressions des PDE4 observees au cours du lupus. Au niveau pulmonaire, nous avons caracterise une forte activite PDE4 dans le parenchyme humain ainsi que la compartimentation des 4 isoformes de PDE4 dans les fractions cytosoliques, microsomales et nucleaires. Nous avons aussi demontre par des etudes fonctionnelles que le NCS 613 previent l’hyperreactivite bronchique resultant de l’inflammation induite in vitro. En outre le NCS 613 diminue les tensions mecaniques induites par les agonistes (methacholine, histamine et U-46619) dans les bronches humaines traitees au TNFα. Au niveau tissulaire, le NCS 613 diminue l’inflammation en augmentant le taux d’AMPc dans le rein des souris lupiques et en protegeant la degradation d’IКBα dans les tissus pulmonaires mis en culture. Du point de vue cellulaire et moleculaire, le NCS 613 exerce son effet anti-inflammatoire en inhibant la voie de signalisation de la phospho-p38 MAPK et de NFКB dans les cellules mononuclees du sang peripherique de patient lupique et les cellules de lignee A549. Les resultats de ces travaux confirment que les PDE4 sont impliquees dans l’inflammation chronique (du lupus et de l’asthme) et que leur inhibition pourrait constituer une strategie therapeutique alternative au corticosteroides. Le NCS 613 est un nouvel inhibiteur de PDE4 qui exerce son effet anti-inflammatoire au niveau systemique, tissulaire et subcellulaire. Son utilisation serait potentiellement benefique pour le traitement du lupus et de l’asthme du au fait que contrairement a d’autres inhibiteurs de PDE4 le NCS 613 a peu d’effet emetique." @default.
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