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• W2775271489 abstract "En los paises occidentales, el ictus es la segunda causa de muerte, la segunda causa de demencia, y la principal causa de discapacidad entre los adultos. Actualmente, las unicas aproximaciones terapeuticas consisten en la recanalizacion de las arterias obstruidas mediante el tratamiento fibrinolitico a traves del activador del plasminogeno tisular (t-PA) (solo util entre el 5-10% de los pacientes), o la trombectomia endovascular. Estos tratamientos son utilizados en condiciones muy restrictivas para evitar el fenomeno de transformacion hemorragica (TH), principal complicacion de la trombolisis. Haciendose necesario el desarrollo de nuevas estrategias neuroprotectoras. Los resultados obtenidos muestran que el receptor TLR4 esta implicado en el dano en un modelo experimental tromboembolico in situ, ya que los animales TLR4+/+ presentaron un volumen de infarto superior a los TLR4-/-. Ademas, demostramos la participacion de TLR4 en el proceso de TH tras reperfusion tardia, puesto que observamos una mayor gravedad de la hemorragia y del area de sangrado en los animales TLR4+/+. Al estudiar la integridad de la BHE de estos grupos experimentales de reperfusion tardia observamos que los animales TLR4+/+ presentan un mayor dano. Finalmente, estudiamos los niveles de MMP-9 mediante inmunofluorescencia. La densitometria mostro una reduccion de la expresion de esta proteasa en animales TLR4-/- 3 horas tras administrar el fibrinolitico, comparado con el grupo de animales TLR4+/+. Por otro lado, se demuestra que TLR4 ejerce un papel en la modulacion mieloide tras ictus, principalmente en la poblacion de neutrofilos. En los animales KOs, con menor volumen de infarto, observamos una disminucion en el numero de neutrofilos en sangre, 2 dias tras la isquemia, y un aumento de neutrofilos infiltrados en el area infartada. Ademas demostramos que este receptor afecta a la poblacion de microglia, mas reducida en animalesKOs, 2 dias tras isquemia. A pesar de que la infiltracion de neutrofilos en el cerebro isquemico ha sido reconocida como un importante factor patogenico, en animales TLR4-/-, la eliminacion de los neutrofilos no logro inducir la neuroproteccion sugiriendo que, en ausencia de TLR4, los neutrofilos no juegan un papel deletereo y, que el efecto neuroprotector que encontramos es, al menos en parte, dependiente de los neutrofilos. Comprobamos que los neutrofilos de los animales KOs tras isquemia presentaban un fenotipo-N2 o alternativo, tanto en el parenquima cerebral, como en la sangre. Ademas, el proceso de infiltracion de neutrofilos y su papel diferencial se debe al TLR4 del propio neutrofilo ya que en los ratones carentes de TLR4 en plaquetas no habia reduccion del tamano de la lesion y en los animales carentes de TLR4 en celulas mieloides se producia una disminucion muy marcada. Este resultado correlaciona con un aumento de porcentaje de neutrofilos-N2 que tambien encontramos en el parenquima cerebral. Por ultimo, el analisis de expresion genica diferencial en neutrofilos aislados de ambos tipos de raton, tras 48 horas de la isquemia mostro que los neutrofilos-N2 de la sangre de animales que carecen del receptor TLR4, presentan altos niveles de expresion de genes que codifican para proteinas inhibidoras de proteasas y para fosfatasas que intervienen en la regulacion de MAP quinasas, cuya ruta juega un papel crucial en la senalizacion inflamatoria. En resumen, nuestros datos muestran la implicacion del receptor TLR4 sobre la modulacion mieloide tras ictus y demuestran por primera vez la existencia de neutrofilos alternativos-N2 en la isquemia cerebral experimental dependiente de la ausencia de este receptor. La heterogeneidad de las poblaciones de neutrofilos y la capacidad de la ausencia/inhibicion de TLR4 de promover una entrada selectiva de estas celulas al tejido isquemico es un proceso novedoso para la modulacion de la inflamacion aguda que abre nuevas esperanzas para el tratamiento de esta patologia." @default.
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