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• W2783125887 abstract "[ES]El analisis de la cascada de senalizacion molecular activada por la morfina puede permitir el descubrimiento de nuevas dianas terapeuticas que puedan ser usadas para paliar los efectos derivados del uso de opioides, Los receptores opioides han sido ampliamente estudiados, y su regulacion despues de su activacion podria explicar las bases moleculares de la adiccion. De entre todos los cambios ejercidos tras la administracion de morfina, los cambios en los niveles de expresion de algunos miRNAs podria explicar como se modifican la expresion de diversos genes tras la activacion del receptor opioide mu. Por otra parte, la cascada de senalizacion Notch esta envuelta en la proliferacion y diferenciacion celular. Estas dos cascadas pueden modular la diferenciacion de neuronas dopaminergicas, directamente relacionados con los centros nerviosos de recompensa y placer. Este trabajo ha demostrado un mecanismo de regulacion entre la activacion del receptor opioide mu por la morfina y el miRNA-212, que modula la expresion de este receptor. Por otra parte, el dominio intracelular de Notch (NICD) induce cambios en la expresion de este miRNA a traves de la union de la proteina CREB fosforilada (forma activa) a al promotor de esta molecula. Del mismo modo, la morfina, a traves de la proteina NF-ks induce cambios en la expresion del miR-29a, una molecula que es capaz de reducir la actividad de la via Notch. De esta manera, podemos concluir que estas dos cascadas moleculares muestran una regulacion reciproca, y que esta esta mediado por los dos miRNAs estudiados. Por otra parte, hemos demostrado que la via opioide y la cascada de senalizacion Notch regulan la diferenciacion dopaminergica en celulas R1 ES de raton, mediante la alteracion en la expresion de diversos factores de transcripcion tales como SIRT1, NGN2, FOXA2, PITX3, NURR1 o TH. Ademas, estos cambios fueron analizados durante en desarrollo de embriones de pez cebra. Por ultimo, los cambios en los niveles de expresion de estas proteinas pueden explicar la diferencia en la susceptibilidad de estas neuronas al MPTP, una toxina empleada comunmente como modelo farmacologico de Parkinson. Todos los resultados de esta tesis doctoral tienen como objetivo ampliar las bases moleculares que cursan con la aparicion de la adiccion, modulando tanto la actividad de la via opioide como la diferenciacion dopaminergica. Estos resultados son de extremada importancia en la sociedad actual, debido a la problematica causada por el abuso de opioides, especialmente en estados unidos. Por otra parte, estos resultados pueden permitir el desarrollo de nuevas terapias de modulacion de la expresion genica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson." @default.
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