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• W2783291372 abstract "Purpose: Human biomonitoring (HBM) implies the assessment of internal exposure to hazardous substances by measuring the substances, their metabolites or reaction products, as well as effect parameters in human body fluids. Along with blood, plasma and urine, saliva is of increasing interest as an alternative matrix for HBM. Methods: This paper reviews studies that measure salivary background levels of hazardous substances, elevated levels after environmental or occupational exposure, as well as references which deal with physiological and toxicokinetic behaviour of saliva and salivary parameters, respectively. Results: The studies revealed that the determination of biomarkers in saliva is a promising approach for HBM, even if only few substances showed a satisfying correlation with exposure data or established biomonitoring matrices such as blood, plasma and urine. Saliva has been proven to be particularly suitable for substances of low molecular weight such as organic solvents, selected pesticides, cotinine, and for some specific trace elements. Besides several advantages, serious problems and limitations were identified. Above all, the complex interactions between substance properties, sampling procedure, sample preparation, measurement techniques or individual factors, and the salivary analyte level are discussed. Conclusions: A major conclusion of the review is that more scientific studies are needed in order to systematically collect data on parameters, influencing salivary analyte levels. Crucially required is a harmonisation of the sampling as well as the sample preparation techniques and procedures, which is indispensable to achieve an overall comparability and interpretability of salivary biomarker levels. Dieser Artikel wurde in den “International Archives of Occupational and Environmental Health“ erstveröffentlicht. Die Erstveröffentlichung ist unter link.springer.com verfügbar. HBM befasst sich mit der Beurteilung der inneren Belastung durch gesundheitsschädliche Stoffe, indem Substanzen, ihre Metabolite oder Reaktionsprodukte in menschlichen Körperflüssigkeiten gemessen werden. Ursprünglich waren Blut, Serum oder Plasma sowie Urin die wichtigsten Biomonitoringmatrizes. In diesen Matrizes spiegelt sich zuverlässig die vorliegende Belastung und sie werden genutzt, um Grenzwerte für HBM-Parameter, wie z. B. für biologische Toleranzwerte (BAT-Werte) und “biological exposure indices” (BEIs), festzulegen. Neben diesen etablierten Matrizes ist vor allem Speichel als alternative HBM-Matrix zunehmend interessant. Die Verwendung von Speichel bietet verschiedene Vorteile. Die Probenahme ist unkompliziert, günstig und nicht invasiv. Anders als bei der Blutabnahme wird kein medizinisches Personal benötigt und den Patienten eine Venenpunktion und damit das Risiko einer Infektion, Anämie oder Thrombose erspart. Somit ist Speichel prädestiniert als Matrix für Kinder oder ängstliche Patienten [Caporossi et al. 2010]. Da Speichel gut zugänglich ist, einfach gewonnen werden kann und mit anderen Körperkomponenten interagiert, ist davon auszugehen, dass er zur Diagnose physiologischer und pathologischer Veränderungen sowie zum Verständnis wichtiger Aspekte des Fremdstoffmetabolismus nützlich sein kann [Olmez et al. 1988]. Schon seit längerem wird Speichel in der klinischen und forensischen Toxikologie verwendet, um den normalen menschlichen Stoffwechsel, die Funktion der Speicheldrüsen und den Hormonstatus zu untersuchen. Außerdem können Marker im Speichel für die Diagnose von Krankheiten, wie z. B. von vererbbaren Krankheiten bis hin zu Infektionen oder bösartigen Tumoren, verwendet werden. All diese diagnostischen Anwendungsgebiete von Speichel, werden an anderer Stelle detailliert erörtert [Kaufman und Lamster 2002; Castagnola et al. 2001]. Weiterhin können durch Speichelanalyse, Medikamentengehalte erfasst oder Drogen im Körper nachgewiesen werden [Humphrey und Williamson 2001; Siegel 1992]. In der Stressforschung wird Cortisol im Speichel häufig als Effektmarker bestimmt, da es die Quantifizierung der Stresshormone ohne zusätzliche Belastung durch eine Blutabnahme ermöglicht. Erst in jüngster Vergangenheit richtete sich das wissenschaftliche Interesse auch auf die Verwendung von Speichel als Matrix für das umwelt- und arbeitsmedizinische Biomonitoring. Aufgrund der großen Zahl an Veröffentlichungen, die sich mit der Speichel-Cortisolantwort durch Stress in Berufs- und wissenschaftlichen Studiensituationen befasst, würde eine detaillierte Diskussion den Rahmen dieser Veröffentlichung sprengen. Daher konzentriert sich dieses Review auf die Verwendung von Speichel als Biomonitoringmatrix zur Bestimmung der Exposition gegenüber anorganischen und organischen Verbindungen im arbeits- und umweltmedizinischen Bereich. Was die Verwendung von Speichel als HBM-Matrix anbelangt, so wurden zahlreiche Untersuchungen sowohl zu anorganischen als auch zu organischen Verbindungen publiziert [z. B. Zahir und Sarkar 2006; Sighinolfi et al. 1989]. Das breite Substanzspektrum bringt es mit sich, dass in vielen Bereichen eher zahlreiche einzelne Informationen als zusammenhängende Erkenntnisse verfügbar sind. Dies trifft z. B. auf die Fragestellung zu, ob ein bestimmter Parameter im Speichel zuverlässig die systemische Konzentration einer Substanz widerspiegelt, was für die toxikologische Risikobewertung unabdingbar ist. Letztendlich sollte eine enge Korrelation zwischen der Substanzaufnahme aus der Umwelt oder am Arbeitsplatz und den Biomarkerkonzentrationen im Speichel bestehen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, eine Korrelation zwischen Biomonitoringwerten im Speichel und in etablierten Biomonitoringmatrizes, wie Blut, Plasma oder Serum, nachzuweisen. Leider konnte eine solche Korrelation nicht immer gefunden werden. Somit ist die Eignung von Speichel als Biomonitoringmatrix immer noch Gegenstand von Diskussionen und neben erfolgreichen Anwendungen wird auch über gravierende Probleme und Einschränkungen berichtet. Weiterhin kann Speichel als Matrix aufgrund seiner sich komplex verändernden chemischen und biochemischen Zusammensetzung und aufgrund der inhärenten inter- und intraindividuellen Variabilität weitere Probleme mit sich bringen. Dieses Review befasst sich mit der Eignung von Speichel als HBM-Matrix in Bezug auf Hintergrundbelastungen schädlicher Substanzen und erhöhten Belastungen nach Exposition, da Informationen zu Speichel als Biomonitoringmatrix nach umweltbedingter und beruflicher Exposition rar sind. Außerdem werden die komplexen Interaktionen zwischen den Substanzeigenschaften, geeigneten Biomarkern, Probenahmeverfahren, Probenaufbereitung und anderen Faktoren, die den Analytgehalt im Speichel beeinflussen, diskutiert. Speichel wird von den drei großen paarig angelegten Speicheldrüsen produziert, nämlich der Ohrspeicheldrüse (Glandula parotis), der Unterkieferspeicheldrüse (Glandula submandibularis) und der Unterzungenspeicheldrüse (Glandula sublingualis) (siehe Abbildung 1) sowie den kleinen Speicheldrüsen in der Lippen-, Wangen-, Zungen- und Rachenschleimhaut [Aps und Martens 2005]. Gesunde Erwachsene bilden 500 – 2500 mL Speichel pro Tag, was einem durchschnittlichen Speichelfluss von 0,32 mL/min (0,1 – 0,5 mL/min, nicht stimuliert) und 1,7 mL/min (1,1 – 3,0 mL/min, stimuliert) entspricht [Edgar 1992]. Die Flussrate ist abhängig von Alter, Geschlecht, Ernährungszustand und emotionalem Befinden der Probanden. Sie variiert sowohl inter-individuell als auch intra-individuell erheblich und liegt zwischen 0 und 6 mL/min [Aps und Martens 2005]. Nach Stimulation kann sich der Speichelfluss auf bis zu 10 mL/min erhöhen [Lentner 1985]. Lage der drei Hauptspeicheldrüsen; Parotis (1), submandibuläre Speicheldrüse (2) und sublinguale Drüse (3) Speichel besteht hauptsächlich aus Wasser (97 – 99%), Lipiden, Proteinen und anorganischen Bestandteilen. Die wichtigsten Lipide im Speichel sind Cholesterol und Cholesterolester, Triglyceride, freie Fettsäuren und Phospholipide [Slomiany et al. 1985]. Bei den Proteinen im Speichel handelt es sich um Glycoproteine, Albumin aus dem Plasma, Enzyme (Amylase, Lipase, Lysozyme und Antiprotease), Immunoglobuline (hauptsächlich IgA und IgG4) und eine große Anzahl an Peptiden (Cystatin, Statherin, Histatin, prolinreiche Proteine) mit antimikrobiellen Eigenschaften [Schenkels et al. 1995; Edgar 1992]. Der anorganische Teil des Speichels enthält eine Vielzahl an Elektrolyten, einschließlich Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Bicarbonat und Phosphat [Humphrey und Williamson 2001; Edgar 1992]. Die Zusammensetzung des Speichels variiert, sowohl in qualitativer als auch in quantitativer Hinsicht, kontinuierlich mit der Flussrate. Die Konzentration einiger Speichelbestandteile, wie Natrium- (Na+) oder Hydrogenkarbonationen (HCO3−), steigt mit der Speichelflussrate an, andere Bestandteile, wie Kalium- (K+) oder Phosphationen (z. B. H2PO4−), werden von der Speichelflussrate nicht beeinflusst, während die Gehalte einer dritten Gruppe an Speichelbestandteilen, wie Harnsäure und Glukose, mit steigender Flussrate abnehmen [Aps und Martens 2005; Edgar 1992, Lentner 1985]. Bei basalem Fluss hat Speichel einen pH-Wert von 5,8 (Ohrspeicheldrüse) bis 6,5 (Unterkieferspeicheldrüse). Bei höheren Flussraten erhöht sich der pH-Wert als Folge ansteigender HCO3−-Konzentrationen auf 7,8 (Ohrspeicheldrüse) und 7,6 (Unterkieferspeicheldrüse) [Aps und Martens 2005; Lentner 1985]. Wird Speichel nach umweltbedingter oder beruflicher Exposition für HBM verwendet, muss berücksichtigt werden, dass die Analytgehalte von vielen Faktoren beeinflusst werden können [Mullangi et al. 2009; Schipper et al. 2007]. Die Verlässlichkeit der im Speichel erhobenen Biomonitoringdaten, hängt von der Berücksichtigung all dieser Faktoren ab. So ist die Auswahl eines geeigneten Biomarkers (z. B. nicht metabolisierte oder metabolisierte Verbindungen), die Beschreibung der Probanden, die repräsentative Probenahme, die geeignete Probenaufarbeitung und die Verwendung validierter Messmethoden, sehr wichtig. Die Faktoren, die die Biomarkergehalte im Speichel beeinflussen, können in drei Kategorien unterteilt werden. Die erste Kategorie spiegelt die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Analyten wider und umfasst den Anteil an proteingebundenem Analyten im Blut sowie den pKa-Wert des Biomarkers. Beide Größen bestimmen den Transportmechanismus des Analyten vom Blut in den Speichel [Caporossi et al. 2010]. Die zweite Kategorie umfasst die individuellen Eigenschaften und Verhaltensweisen der Probanden (Alter, Geschlecht, Gesundheitszustand, Medikation, Sport, Ernährung). Die dritte Kategorie beinhaltet Aspekte wie z. B. die Probenahmetechnik sowie präanalytische und analytische Einflüsse (Probenahme, Lagerung und Aufarbeitung, analytische Bestimmung). All diese Einflussfaktoren werden in den folgenden Abschnitten detailliert erörtert. Der Übergang von Verbindungen aus dem Blut in den Speichel hängt von den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Substanzen ab und kann verschiedene Prozesse beinhalten, wie z. B. Ultra-Filtration, Transsudation und den aktiven Transport durch Proteinkanäle oder passive Diffusion [Caporossi et al. 2010; Schipper et al. 2007]. Ultra-Filtration findet durch “gap junctions” zwischen den Zellen der Sekretionseinheiten oder durch Poren der Zellmembran statt, wobei die “gap junctions” für Moleküle < 1900 Da und die Poren der Zellmembran für Moleküle < 400 Da durchlässig sind. In diesem Zusammenhang ist festzuhalten, dass die meisten HBM-Analyte Molekulargewichte < 350 Da aufweisen und somit durch Ultra-Filtration transportiert werden können. Der Gehalt der Verbindungen, die durch diesen Mechanismus ausgetauscht werden können, liegt im Speichel 300 – 3000 mal niedriger als im Plasma und hängt von der Flussrate des Speichels ab [Hofman 2001]. Weiterhin können Substanzen mit einem niedrigen Molekulargewicht sowie Proteine auch durch Transsudation vom Blut in die Mundhöhle austreten. Durch diesen Mechanismus gelangt z. B. Albumin in den Speichel. Im Gegensatz dazu werden viele Elektrolyte (Natrium, Kalium, Lithium) und einige Proteine (z. B. IgA) gegen den Konzentrationsgradienten durch aktiven Transport angereichert. Dies wurde auch für Antibiotika wie Penizillin und Tetrazyklin [Hoeld et al. 1999] beschrieben. Bei der passiven Diffusion strömen die Substanzen durch einfache Diffusion entlang der Phospholipiddoppelmembran der Azinuszellen aus dem Blut in den Speichel. Dies setzt voraus, dass die Substanzen fettlöslich, nicht ionisiert und ungebunden vorliegen. Die passive Diffusion greift hauptsächlich bei lipophilen Verbindungen, wie z. B. Steroidhormonen, und ist wahrscheinlich der häufigste Transportmechanismus. Wichtig ist dabei, dass die Gehalte im Speichel bei den durch diesen Mechanismus transportierten Verbindungen nicht vom Speichelfluss abhängen [Hofman 2001]. Auch zeigen endogene und exogene Verbindungen, die mittels passiver Diffusion in den Speichel transportiert werden, die engste Korrelation zwischen den jeweiligen Plasma- und Speichelkonzentrationen [Schipper et al. 2007]. Daraus lässt sich schließen, dass dieser Transportmechanismus eine Voraussetzung für potentielle Biomarker im Speichel ist. Normalerweise sollte der Analytgehalt im Speichel in einem konstanten Verhältnis zu dem im Plasma stehen, um die Zuverlässigkeit der im Speichel bestimmten Biomonitoringdaten zu gewährleisten. Konstante Speichel/Plasma-Verhältnisse (S/P-Verhältnisse) erlauben die Interpretation des Analytgehalts im Speichel, wobei das S/P-Verhältnis jedoch in vielen Fällen variiert. Dies sollte einen jedoch nicht von der Verwendung des jeweiligen Biomarkers im Speichel abhalten, sofern die Gründe für die Schwankungen des S/P-Verhältnisses bekannt sind. Molekulargewicht, Fettlöslichkeit, pKa-Wert ionischer Verbindungen, Proteinbindung in Plasma und Speichel, Speichelflussrate, veränderliche arteriell-venöse Konzentrationsunterschiede, Eliminationskinetik. Molekulargewicht: Grundsätzlich diffundieren kleinere Moleküle schneller als größere [Jusko und Milsap 1993], da das Molekulargewicht jedoch in der Regel zwischen 100 und 350 Da liegt, scheint dieser Faktor nur einen geringen Einfluss auf das S/P-Verhältnis zu haben. Fettlöslichkeit: Lipophile Verbindungen diffundieren leichter durch Zellmembranen als hydrophile. Da ein Blutbestandteil fünf Barrieren (nämlich Kapillarwand, Interstitialraum, basale Zellmembran der Azinus- oder Duktuszellen, Zytoplasma der Azinus- oder Duktuszellen sowie luminale Zellmembran) [Kaufman und Lamster 2002] durchqueren muss, ist die Fettlöslichkeit ein wichtiger Einflussfaktor bei der freien Diffusion einer Substanz vom Blut in den Speichel. pKa-Wert ionischer Verbindungen: Verbindungen, die unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4) nicht als Ionen vorliegen, lassen sich normalerweise durch Biomonitoring im Speichel erfassen. Diese Substanzen sind entweder neutral, schwach sauer (pKa > 8,5) oder schwach basisch (pKa < 5,5). Ihre Konzentration ist weitgehend unabhängig von Änderungen des Speichel-pH-Wertes. Andererseits zeigen Verbindungen, die bei einem pH-Wert von 7,4 vorwiegend als Ionen vorliegen eine geringe Tendenz aus dem Blut in den Speichel zu diffundieren. Diese Verbindungen sind als Biomarker im Speichel weniger geeignet. Jedoch scheinen Ausnahmen dieser Regel zu existieren [Haeckel 1993]. Proteinbindung: Proteinbindung ist eine weitere wichtige Eigenschaft der Substanzen, die den Transport aus dem Blut in den Speichel bestimmt. Nur der ungebundene Teil einer Substanz kann in den Speichel transportiert werden. Demzufolge scheinen sich Substanzen mit geringer Proteinbindung eher für ein Biomonitoring im Speichel zu eignen. Hinzu kommt, dass die Konzentrationen im Speichel die freie (ungebundene) Form einer Substanz im Blut widerspiegelt, die normalerweise die pharmakologisch und toxikologisch aktive Form der Verbindung ist. Flussrate: Eine Stimulation der Speichelflussrate, führt meistens zu einer Abnahme der Speichelkonzentration und des S/P-Verhältnisses. Zwei Mechanismen sind wahrscheinlich für diese Beobachtung maßgeblich: (i) Die Durchlässigkeit der Membran für die Substanz wird bei stärkerem Speichelfluss der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Dieser Effekt ist stärker ausgeprägt, wenn die Verbindungen eine geringe Fettlöslichkeit besitzen. (ii) Eine gesteigerte Speichelflussrate erhöht auch den pH-Wert des Speichels, was zu einer Veränderung des in Ionenform vorliegenden Anteils des Biomarkers und in Folge zu einer Veränderung des S/P-Verhältnisses führen kann. Bei einem Speichel-pH-Wert von 5,5 hat beispielsweise Kokain ein S/P-Verhältnis von 75,0, wohingegen bei einem pH-Wert von 7,8 das S/P-Verhältnis bei 0,44 liegt [Haeckel 1993]. Veränderliche Konzentrationsdifferenzen zwischen arteriellem und venösem Blut: Pharmakokinetische Modelle prognostizieren eine arteriell-venöse Konzentrationsdifferenz dahingehend, dass im arteriellen Blut die Konzentrationsspitze eher erreicht wird und höher ausfällt als im venösen Blut (besonders in peripheren Körperregionen mit langsamem Blutfluss). Speicheldrüsen sind hingegen gut durchblutet und weisen geringe arteriell-venöse Unterschiede auf. Bei frei diffundierenden Verbindungen verhalten sich die Speichelkonzentrationen ähnlich den arteriellen Blutkonzentrationen, was zu stabileren Speichel/Arterienblut- als S/P-Verhältnissen führt. Eliminationskinetik: Das S/P-Verhältnis hängt auch von der Eliminationskinetik einer Verbindung in Plasma und Speichel ab. Neben sinkenden Plasmawerten aufgrund von Ausscheidung oder Biotransformation, muss auch bedacht werden, dass der Speichel selbst metabolisch aktive Enzyme enthält. Dies kann zu Unter- oder Überbefunden beim untersuchten Analyten führen [Ernstgård 2009; Silva et al. 2005], so dass gegebenenfalls im Anschluss an die Probenahme eine Denaturierung der Speichelenzyme erforderlich ist. Mullangi et al. 2009 formulierten die allgemeine Regel, dass “Arzneimittel, die geringe Proteinbindung und niedriges Molekulargewicht aufweisen sowie basisch und nicht-polar sind, die idealen Kandidaten für ein Biomonitoring im Speichel darstellen”. Diese Feststellung lässt sich uneingeschränkt auch auf am Arbeitsplatz und aus der Umwelt aufgenommene Stoffe (und ihre Metabolite) übertragen. Idealerweise sollte eine Substanz ein konstantes S/P-Verhältnis aufweisen, das unabhängig von der jeweiligen Konzentration und unabhängig von der Speichelflussrate sowie interindividuell stabil ist [Jusko und Milsap 1993]. Anstrengungen wurden unternommen, um das S/P-Verhältnis verschiedener Substanzen anhand ihrer Proteinbindung im Plasma, ihres pKa-Wertes sowie des pH-Wertes im Speichel vorherzusagen [Jusko und Milsap 1993]. Der Erfolg dieser Bemühungen war jedoch mäßig. Insbesondere schwache Basen zeigten sehr große Unterschiede zwischen errechneten und gemessenen S/P-Verhältnissen. Grundsätzlich kann festgehalten werden, dass die Eignung von Speichel als biologisches Material für einen HBM-Parameter kaum von den oben diskutierten Substanzeigenschaften abgeleitet werden kann. Hingegen ist ein experimenteller Eignungsnachweis notwendig, indem die Zeitabhängigkeit des S/P-Verhältnisses sowie die Korrelation der Speichel- und Plasmagehalte für jeden potentiellen Biomarker untersucht werden. Speichel/Plasma- Verhältnis Eigenschaften Beispiel < 1,0 Schwach sauer (pKa > 8,5), Proteinbindung Koffein, Phenobarbital, TCPy*, Atrazin, Diazinon ≈ 1,0 Neutral, keine Proteinbindung Ethanol, Methanol, 2-Propanol > 1,0 Aktiver Transport Lithium, Thiocyanat Schwach basisch (pKa < 5,5), geringe Proteinbindung Cotinin Basal > stimulierter Speichelfluss Digoxin Individuelle Eigenschaften der Probanden können Einfluss auf den Speichelfluss und die Zusammensetzung des Speichels nehmen. Die Faktoren, die die Speichelflussrate und die Zusammensetzung des Speichels beeinflussen, sind: Geschlecht und Alter, systemische Erkrankungen und Medikamenteneinnahme, körperliche Betätigung und Ernährungsgewohnheiten, sowie der Tages- und Jahresrhythmus [Kariyawasam und Dawes 2005]. Als Folge kommt es zu hoher interindividueller und intraindividueller Variabilität, wenn Speichel als Matrix im Biomonitoring verwendet wird. Bislang wurde der Einfluss der individuellen Eigenschaften der Probanden auf die Biomonitoringparameter im Speichel nicht systematisch untersucht. Im Rahmen dieser Studie wurden nur einige Veröffentlichungen beispielhaft ausgewählt, um die Einflussfaktoren kurz zu diskutieren. Percival et al. 1994 bestimmten die Auswirkungen des Alters und des Geschlechts auf die Speichelflussrate. Die Autoren fanden abhängig vom Alter eine signifikante Abnahme der Speichelsekretion bei unstimuliertem Speichel, jedoch nicht bei stimuliertem Parotisspeichel. Darüber hinaus zeigten weibliche Probanden signifikant niedrigere Flussraten als männliche Probanden, sowohl von unstimuliertem Speichel (p < 0,005) als auch von stimuliertem Parotisspeichel (p < 0,05). Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen, konnten Shern et al. 1993 keinen Einfluß von Alter oder Geschlecht auf den unstimulierten Speichelfluss nachweisen. Jedoch konnte bei stimuliertem Speichelfluss ein Anstieg der Flussrate mit zunehmendem Alter gefunden werden. In Hinblick auf das humane Biomonitoring wurden geschlechtsspezifische Unterschiede bei Acetonwerten [Ernstgård et al. 2003 a, 2003 b], Manganwerten [Watanabe et al. 2009] und Zinkwerten im Speichel [Burguera-Pascu et al. 2007] gefunden. Eine Altersabhängigkeit wurde für Kupferwerte im Speichelsediment nachgewiesen, die mit dem Alter abnehmen [Bales et al. 1990]. Weitere Studien belegen altersbedingt erhöhte Bleiwerte im Speichel [Gil et al. 2011] und Zinkwerte im Speichelüberstand [Bales et al. 1990]. Der Einfluss von systemischen Erkrankungen und Medikamenteneinnahme auf Speichelfluss und Speichelzusammensetzung wurde von Smidt et al. 2010 und Navazesh et al. 1996 untersucht. Navazesh et al. 1996 stellten anhand von unstimuliertem Speichel und säure-stimuliertem Parotisspeichel fest, dass die Häufigkeit einer Speicheldrüsenunterfunktion bei Probanden mit systemischen Erkrankungen und unter Medikamenteneinnahme signifikant anstieg. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen kamen Smidt et al. 2010 zu der Schlussfolgerung, dass niedrige Speichelflussraten mit der Anzahl der Krankheiten und der eingenommenen Medikamente in Zusammenhang stehen, jedoch nicht mit Alter und Geschlecht. Über die Auswirkung systemischer Erkrankungen und von Medikamenteneinnahme auf den Analytgehalt im Speichel gibt es keine Studien. In den meisten Veröffentlichungen zum Biomonitoring im Speichel wurden die Speichelproben von gesunden Probanden gewonnen, die keine Medikamente einnahmen, und diese Einflussfaktoren somit umgangen. Andere Faktoren, die sich auf Speichelfluss und -zusammensetzung auswirken, sind körperliche Betätigung und Ernährungsgewohnheiten. Giolo De Carvalho et al. 2012 untersuchten den Zinkgehalt im Speichel von acht männlichen Schwimmern (18 – 25 Jahre), die seit mindestens fünf Jahren Leistungsschwimmer waren. Die Autoren konnten feststellen, dass die Zinkkonzentrationen im Speichel zu allen Trainingszeiten unter dem Referenzwert lagen (143 μg/L (52 – 398 μg/L) [Lentner 1985], obwohl die Zinkaufnahme über die Nahrung ausreichend war. Chicharro et al. 1999 werteten die Auswirkung körperlicher Betätigung auf den Gehalt von Spurenelementen und Elektrolyten in unstimuliertem Gesamtspeichel aus. Vierzig Probanden absolvierten maximale Belastungstests auf dem Fahrradergometer, wobei Speichelproben vor und direkt nach Belastung genommen wurden. Der Speichelgehalt an Fe, Mg, Sc, Cr, Mn, Co, Cu, Zn, Se, Sr, Ag, Sb, Cs und Hg wurde bestimmt. Der Mg- und Na-Gehalt zeigte einen signifikanten Anstieg nach Belastung, wohingegen der Mn-Gehalt abnahm. Der Einfluss von Mangelernährung in der frühen Kindheit auf den Speichelfluss wurde von Psoter et al. 2008 untersucht. In einer retrospektiven Kohortenstudie erfassten die Autoren stimulierten und unstimulierten Speichelfluss und fanden signifikant niedrigere Flussraten bei Probanden, die in früher Kindheit einer schweren Mangelernährung ausgesetzt waren bzw. sich weiterhin mangelhaft ernährten. Turnlund et al. 1990 untersuchten den Kupfergehalt im Speichel und Urin von jungen Männern, die je nach Kupferaufnahme durch die Nahrung in drei unterschiedliche Gruppen eingeteilt wurden. Weder der Kupfergehalt im Speichel noch der im Urin wurde von der Menge des mit der Nahrung aufgenommenen Kupfers beeinflusst. Eine weitere Studie befasste sich mit dem Einfluss der Ernährung auf den Zinkgehalt im Speichel [Freeland-Graves et al. 1980]. Der Zinkgehalt im Speichelsediment von Vegetariern war signifikant niedriger als der im Speichelsediment von Nicht-Vegetariern. Probanden, die sich ausschließlich vegan ernährten, hatten im Durchschnitt den niedrigsten Zinkgehalt. Schließlich hängt der Speichelfluss auch noch vom Tages- und Jahresrhythmus ab. Diese Rhythmen beeinflussen nicht nur den Speichelfluss sondern auch die Konzentration von Speichelkomponenten, wie z. B. Elektrolyten und Proteinen [Dawes 1972]. Der Jahresrhythmus des unstimulierten Speichelflusses wurde von Kariyawasam und Dawes 2005 untersucht, die Schwankungen im Speichelfluss selbst bei konstanter Umgebungstemperatur (± 2°C) fanden. Die Einflüsse von Tages- und Jahresrhythmus auf den Elementgehalt im Speichel wurde von Zaichick et al. 1995 untersucht. Die Autoren fanden eindeutige circadiane Rhythmen im Na-, Sc- und Cr-Gehalt sowie eine Tendenz zu circadianen Rhythmen im Cl-, Co-, Br- und Rb-Gehalt. Jahreszeitliche Veränderungen des Speichelgehalts, konnten nach Messung des Speichelelementgehalts im Sommer und im Winter nicht verlässlich nachgewiesen werden. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass individuelle Eigenschaften der Probanden einen Einfluss ausüben können, wenn Speichel als HBM-Matrix verwendet wird. Der Einfluss dieser individuellen Eigenschaften auf den Analytgehalt wurde in der wissenschaftlichen Literatur bisher nicht ausreichend untersucht und diskutiert. Anwender sollten daher diese Einflussfaktoren bedenken, wenn sie Speichel als Biomonitoringmatrix verwenden. Es gibt verschiedene, in der Literatur beschriebene, Probenahmeverfahren für Speichel und eine Vielzahl an Probenahmesets. Sowohl das Probenahmeverfahren, als auch der Probensammler, können die Speichelflussrate, die Speichelzusammensetzung und letztendlich den Biomarkergehalt im Speichel beeinflussen. Aus diesem Grund werden im folgenden Abschnitt die wichtigsten Probenahmeverfahren und Probenahmesets für Speichel vorgestellt und diskutiert. Gesamtspeichel (gemischter Speichel, orale Flüssigkeit): die aus dem Mundraum durch Expektoration oder mithilfe absorptiven Materials gewonnene Flüssigkeit. Parotisspeichel: die von der Parotis abgesonderte und direkt am Parotisdrüsenausgang gewonnene Flüssigkeit. Submandibulärer Speichel: die von den submandibulären Drüsen abgesonderte und direkt am submandibulären Drüsenausgang gewonnene Flüssigkeit. Submandibulärer/sublingualer Speichel: die von den submandibulären und sublingualen Drüsen abgesonderte Flüssigkeit, die direkt am Mundboden in der Nähe des submandibulären Drüsenausgangs gewonnen werden kann, nachdem die Sekretion aus Parotis sowie kleineren Speicheldrüsen unterbunden wurde. Sekrete kleinerer Speicheldrüsen: die Flüssigkeit, die von den kleineren Speicheldrüsen abgesondert wird und direkt gewonnen werden kann. Dabei sollte die Lage der Drüsen bezeichnet werden (z. B. labial, palatinal, etc.). All diese Speichelarten können mit oder ohne Stimulation gewonnen werden. Unstimulierter Speichel bezeichnet dabei eine Speichelexkretion bei basaler Sekretionsrate in Abwesenheit äußerer Stimuli. Im Gegensatz hierzu wird stimulierter Speichel, als Reaktion auf gustatorische, mastikatorische, pharmakologische oder mechanische Stimulation, mit erhöhter Exkretionsrate sezerniert. Für all diese unterschiedlichen, oben beschriebenen Speichelarten gibt es spezielle Probenahmeverfahren. Gesamtspeichel wird meistens für Drogentests, Hormonbestimmung oder Biomonitoring verwendet, während drüsenspezifischer Speichel für die Erfassung pathologischer Symptome der großen Speicheldrüsen nützlich ist. Der Vollständigkeit halber werden auch die Probenahmeverfahren für drüsenspezifischen Speichel kurz erwähnt. Speichel einzelner Speicheldrüsen kann mit Hilfe von speziell konstruierten Sammlern gewonnen werden. So kann Parotisspeichel beispielsweise mit einem Carlson-Crittenden Collector [Shannon et al. 1962; Carlson und Crittenden 1910] oder einem Lashley Cup [Lashley 1916] gesammelt werden. Der Carlson-Crittenden Collector und der Lashley Cup bestehen jeweils aus zwei konzentrischen Kammern, von denen jeweils eine Metallkanüle nach außen führt. Der Sammler wird an die Wangeninnenseite gehalten, so dass die zentrale Kammer den Ausgang der Parotis bedeckt. Um das Gerät für die Probenahme in der richtigen Position zu halten, wird die Luft in der äußeren Kammer mit Hilfe einer Pumpe abgesaugt. Durch die Kanüle der inneren Kammer tritt der Parotisspeichel frei fließend nach außen. Schematische Darstellung der Konstruktion und Funktion eines Carlson-Crittenden Collector bzw. eines Lashley-Cup. Submandibulärer Speichel kann mit speziell angefertigten Geräten gesammelt werden [Hanning et al. 2012; Parr und Bustos-Valdes 1984; Stephen et al. 1978; Truelove et al. 1967], die individuell jedem Probanden angepasst werden. Fox et al. 1985 veröffentlichten eine Methode für die submandibuläre und sublinguale Speichelgewinnung. Hierbei wird der Speichel vom Mundboden durch Absaugen gesammelt, während Watterollen die Parotisausgänge und den hinteren sublingualen Bereich bedecken. Eine weitere Methode, submandibulären/sublingualen Speichel zu sammeln, wurde von Wolff et al. 1997 beschrieben. Speichel, der von den kleineren Speicheldrüsen abgesondert wird, kann direkt an der Innenseiten der Lipp" @default.
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