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W287282316 abstract "Epidemiologischen Untersuchungen zufolge stellen Kardiovaskulare Erkrankungen die haufigste Todesursache in westlichen Industrienationen dar. Ihren Ursprung haben diese Erkrankungen oftmals in endothelialer Dysfunktion, welche genau wie die Erkrankungen die sie zur Folge hat, mit dem Alter zunimmt. Ein wichtiges Kennzeichen endothelialer Dysfunktion ist eine verringerte Stickstoffmonoxid (NO) Bioverfugbarkeit, welche einhergeht mit erhohter Apoptosesensitivitat und verringerter Migrationsfahigkeit der Endothelzellen. Vor kurzem haben wir nachgewiesen, dass der Transkriptionsfaktor Grainyhead-like 3 (GRHL3) Einfluss auf die fur Endothelzellen essentiellen Funktionen Apoptose und Migration hat. Die Untersuchungen wurden mit dem humanen Homolog des murinen GRHL3 durchgefuhrt. Hierbei handelt es sich um die zweite (GRHL3-2) von drei im Menschen vorkommenden Isoformen dieses Transkriptionsfaktors. Im Gegensatz zu GRHL3-2, sind die Funktionen der beiden aus einem Primartranskript durch alternatives Spleisen hervorgehenden Isoformen GRHL3-1 und GRHL3-3 bisher unbekannt. Ziel dieser Arbeit war es ihren Einfluss auf Migration und Apoptose von Endothelzellen und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu charakterisieren. Ich konnte zeigen, dass beide Isoformen in Endothelzellen exprimiert werden und transkriptionsaktivierend wirken, jedoch gegensatzliche Effekte bei der Endothelzellmigration und -apoptose hervorrufen. Wahrend die Uberexpression von GRHL3-1 promigratorisch und antiapoptotisch auf Endothelzellen wirkt, fuhrte die GRHL3-3 Uberexpression zu keinem Schutz vor Apoptose und wirkte migrationshemmend. Zudem wirkte GRHL3-1 aktivierend auf die eNOS, die wichtigste NO Quelle in Endothelzellen, wohingegen GRHL3-3 gegenteilige Effekte zeigte. Microarray Analysen zeigten, dass die gegenteiligen Effekte auf der Aktivierung unterschiedlicher Zielgene beruhen. Die von GRHL3-1 regulierten, in promigratorische und antiapoptotische Prozesse involvierten Gene Mxi1 und Akt2 wurden zudem in Westernblot-Analysen validiert. In Kooperation mit der National University of Singapore durchgefuhrte Experimente im Zebrafisch (Danio rerio) zeigten, dass eine Uberexpression von GRHL3 3 im Gegensatz zu GRHL3-1 zu massiven entwicklungsbiologischen Defekten fuhrt und bestatigten damit die zuvor in Endothelzellen nachgewiesenen negativen Effekte dieser Isoform in vivo. Zusammenfassend wurden zum ersten Mal die Isoformen 1 und 3 des Transkriptionsfaktors GRHL3 funktionell charakterisiert und Zielgene dieser beiden Isoformen identifiziert. In Zukunft konnte durch eine gezielte Aufregulation der GRHL3-1 und/oder Herabregulation der GRHL3-3 Expression die Endothelzellintegritat nachhaltig verbessert werden und somit kardiovaskularen Erkrankungen vorgebeugt werden." @default.
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