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• W2914867002 abstract "Adipose tissue is a central metabolic organ in the regulation of whole-body energy homeostasis and has profound effects on physiology and pathophysiology. There has been an upsurge of interest in the adipose tissue coincident with the onset of the obesity epidemie. Adipocytes represent the primary cell type of adipose tissue and can be divided into different subtypes based on color, from beige to brown.Cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) is a member of the cyclin-dependent protein kinases (CDKs) family, which is an important regulator of cell cycle progression and more recently, metabolism. It forms a trimeric complex with cyclin H and MAT1 (Menage-a-trois 1), which functions as a Cdk-activating kinase (CAK). It is also an essential component of the transcription factor TFIIH, which is involved in transcription initiation, and DNA repair. This protein is thought to serve as a direct link between the regulation of transcription and the cell cycle.Our laboratory showed that members of the CDK family, such as CDK4 and CDK9, respond to nutritional status and are key factors in the regulation of metabolism independently from cell proliferation. As a CAK member, it is still unknown whether CDK7 has a role in adipose tissue metabolism and if yes, is it other CDKs dependent or not?In our project, we first generated CDK7 adipose tissue-specific knockout mice (CDK7 adKO) to study the role of CDK7 in adipose tissue. We found that knockout mice have decreased body weight and fat mass compared with control mice. These mice did not exhibit insulin or glucose intolerance. We also found BAT of knockout mice are smaller and more white, which indicated an impaired BAT function.However, we found this knockout mice model is not that specific, apart from the ablation of CDK7 in both white and brown adipose tissue, CDK7 is also knockdown in the brain. We do observe some phenotypes which are related to the brain, like decreased food intake and physical activity, which could interfere with phenotypes characterization. It will be interesting to study the role of CDK7 in the brain in the context of energy homeostasis regulation. On the other hand, In vitro culture of SVF cells from subeutaneous WAT has impaired differentiation capacity, which confirmed a cell autonomous role of CDK7 in white adipose tissue. Currently, a more clean adipose tissue specifie CDK7 khockout mice model is generating.To further analyze the role of CDK7 specifically in brown adipose tissue, we generate the brown adipose tissue specifie CDK7 knockout mice (CDK7 bKO). We found that disruption of CDK7 in BAT does not predispose mice to systemic metabolic dysregulation. Compared with control littermates, CDK7 bKO animais had similar body weight and fat mass, indistinguishable basai energy expenditure, locomoter activity, and food intake. To our surprise, with acute cold test, CDK7 bKO mice develop hypothermia only during fasting state, which was accompanied by a marked reduction in blood glucose and in stores of triacylglycerols in BAT. Thus, CDK7 is uniquely required for preparing mice for acute cold exposure.RNAseq gave us a global view of the genes that are affected by CDK7 knockout in BAT. We found loss of CDK7 disrupts the expression of metabolic genes in mitochondrial in response to cold. CHIP-seq will be a powerful tool to explore the mechanism of CDK7 regulation in control metabolic genes in BAT.In summary, our data clearly demonstrated that CDK7 is an important regulator in white adipose tissue development and brown fat thermogenesis.--Le tissu adipeux est un organe metabolique central dans la regulation de l'homeostasie energetique du corps entier qui a des effets profonds sur la physiologie et la physiopathologie. Il y a eu un regain d'interet pour le tissu adipeux coincidant avec le debut de l'epidemie d'obesite. Les adipocytes representent le principal type de cellules du tissu adipeux et peuvent etre divises en differents sous-types bases sur leur couleur, du blanc au brun en passant par le beige.La kinase cycline-dependante 7 (CDK7) est un membre de la famille des proteines kinases cycline-dependantes (CDK) qui sont des regulateurs importants de la progression du cycle cellulaire et, comme demontre plus recemment, du metabolisme. CDK7 forme un complexe trimerique avec la cycline H et MAT1, qui fonctionne comme une kinase activatrice de Cdk (CAK). C'est aussi un composant essentiel du facteur de transcription TFIIH, implique dans l'initiation de la transcription et la reparation de l'ADN. Il a ete decrit que cette proteine sert de lien direct entre la regulation de la transcription et le cycle cellulaire.Notre laboratoire a montre que les membres de la famille CDK, tels que CDK4 et CDK9, repondent a l'etat nutritionnel et sont des facteurs cles dans la regulation du metabolisme independamment de la proliferation cellulaire. En tant que membre de la famille des CAK, on ne sait pas encore si CDK7 joue un role dans le metabolisme du tissu adipeux et, si oui, si cela est dependant ou non d'autres CDKs.Dans notre projet, nous avons d'abord genere des souris presentant une deletion de CDK7 specifiquement dans le tissu adipeux (CDK7 adKO) pour etudier le role de CDK7 dans ce tissu. Nous avons constate que les souris CDK7 adKO ont un poids corporel et une masse grasse diminues par rapport aux souris temoins. Ces souris ne presentent pas d'intolerance a l'insuline ou au glucose. Nous avons egalement constate que le tissu adipeux brun (BAT) des souris knock-out sont plus petits et plus «blancs», ce qui indique une alteration de la fonction du BAT.Cependant, nous avons trouve ce modele de souris knock-out n'est pas suffisamment specifique. En effet, au-dela de l'ablation de CDK7 dans les tissus adipeux blanc et brun, CDK7 est egalement invalide dans le cerveau. Nous observons certains phenotypes qui sont lies au cerveau, comme une diminution de l'apport alimentaire et de l'activite physique, qui pourraient interferer avec la caracterisation du modele. Il sera interessant d'etudier le role de CDK7 dans le cerveau dans le contexte de la regulation de l'homeostasie energetique. D'autre part, la culture in vitro de cellules de la fraction stroma-vasculaire du tissu adipeux sous-cutane montre une alteration de la capacite de differenciation, ce qui a confirme un role cellulaire specifique de CDK7 dans le tissu adipeux blanc. Actuellement, un modele plus specifique de souris n'exprimant pas CDK7 dans le tissu adipeux est genere.Pour analyser plus specifiquement le role de CDK7 dans le BAT, nous avons genere des souris avec une deletion specifique de CDK7 dans le tissu adipeux brun (CDK7 bKO). Nous avons constate que l'absence de CDK7 dans le BAT ne predispose pas les souris a un dereglement metabolique systemique. Comparativement aux souris temoins, les animaux CDK7 bKO ont un poids corporel, une masse grasse, une depense energetique basale une activite locomotrice et un apport alimentaire similaires. A notre grande surprise, lors d'une exposition au froid de courte duree, les souris CDK7 bKO developpent une hypothermie a jeun accompagnee d'une reduction marquee de la glycemie et des reserves de triacylglycerols dans le BAT. Ainsi, CDK7 est necessaire uniquement pour preparer des souris a une exposition aigue au froid.Une analyse transcriptomique par RNAseq nous a donne une vision globale des genes qui sont affectes par l'invalidation de CDK7 dans BAT. Nous avons trouve que la perte de CDK7 perturbe l'expression des genes du metabolisme mitochondrial en reponse au froid. Des experiences de CHIP-seq seront un outil puissant pour explorer le mecanisme de regulation des genes metaboliques par CDK7 dans le controle du metabolisme du BAT.En resume, nos donnees ont clairement demontre que CDK7 est un regulateur important dudeveloppement du tissu adipeux blanc et de la thermogenese dans la graisse brune." @default.
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