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• W2938862724 abstract "Introduction L’agence europeenne du medicament recommande que « les toxicites de faible grade sur de longues periodes qui affectent la tolerance (…) soient considerees dans la definition de la toxicite dose-limitantes (DLT) et de la dose recommandee pour les phase II (RP2D) » dans les essais de phase precoce. En particulier, les toxicites repetees de faible grade de severite peuvent fortement impacter l’adherence au traitement. Neanmoins, l’analyse de ces donnees longitudinales est limitee par le faible nombre de patients, rendant utiles les hypotheses fonctionnelles. Dans ce travail, nous explorons la structure de mesures repetees de toxicites gradees et en particulier si l’hypothese des odds proportionnels (OP) sur les grades de differentes toxicites en fonction de la dose et des cycles de traitement est plausible. Methodes Dans une meta-analyse sur donnees individuelles de 53 etudes de phase I de monotherapies ciblees nous caracterisons les relations entre la dose et les grades de toxicite cutanee, digestive, hematologique, troubles generaux et « autres » toxicites. Les paliers de doses ont ete standardises sur la dose maximum toleree DMT de chaque essai. Nous avons employe un modele dit « continuation ratio » (CR) multivarie pour modeliser conjointement le risque de chacun de ces cinq types de toxicite ordinale (grade 1, 2 ou ≥ 3) sur les six premiers cycles de traitement. L’hypothese OP correspond a la nullite de certains parametres. Le caractere longitudinal et multivarie des donnees a ete pris en compte a l’aide d’effets aleatoires toxicite-specifiques distribues selon une loi Gaussienne multidimensionnelle. Pour estimer ce modele complexe, l’inference bayesienne avec l’algorithme de Monte-Carlo hamiltonien a ete privilegiee. Le modele a ete regularise en utilisant les distributions a priori horseshoe pour les effets fixes et LKJ pour la matrice de correlation des effets aleatoires. Afin d’obtenir des conclusions generalisables a de futurs essais, nous avons compare ces modeles a l’aide du critere WAIC. Resultats Les 2048 patients ont presente un total de 9904 toxicites, dont 5563 de grade 1, 3128 de grade 2 et 1213 de grade ≥ 3. Pour le modele CR, la dose augmentait le risque de chaque type de toxicite avec un odd ratio (OR) superieur a 2. L’estimation la plus faible concernait l’OR pour le risque de trouble general (2,16 intervalle de credibilite a 95 % [1,77 ; 2,65]). L’hypothese OP ne semblait pas respectee ni pour les troubles generaux, ni pour les toxicites digestives, ou l’OR augmentait avec le grade de toxicite. Elle ne semblait pas respectee pour le cycle qui etait associe a une augmentation des risques de toxicites cutanees, troubles generaux et « autres » avec un OR plus faible pour les grades ≥ 2. Ce modele presentait le meilleur WAIC (30911), qui n’est que 1,7 % inferieur a celui du modele OP (31432), qui donne des conclusions similaires pour les effets dose et cycle. Conclusion Notre etude montre que les donnees generees par les essais de phase I sont plus riches que le critere classique binaire de toxicite au 1er cycle. Meme si le modele CR presentait le meilleur WAIC, la faible difference avec le modele OP suggere que de nouveaux designs pourraient etre elabores selon cette hypothese pour selectionner la dose optimale de facon plus fiable." @default.
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