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- W2954079797 abstract "Las poliaminas, principalmente putrescina y espermidina, son metabolitos esenciales para la supervivencia de Trypanosoma cruzi, el agente etiologico de la enfermedad de Chagas. Particularmente este parasito es incapaz de sintetizar poliaminas de novo por carecer de las enzimas involucradas en el primer paso de su biosintesis y por lo tanto, son obtenidas exclusivamente del medio extracelular por mecanismos de transporte. En este contexto, la presente tesis tuvo como objetivo profundizar el estudio del transportador de poliaminas de T. cruzi denominado TcPAT12, con el proposito de evaluarlo como posible blanco terapeutico de aplicacion en la enfermedad de Chagas. Utilizando un modelo de parasitos que sobre-expresan TcPAT12 se demostro que es un transportador de putrescina y espermidina. La sobre-expresion de la permeasa produjo un incremento, no solo en la concentracion intracelular de las poliaminas, sino tambien en la resistencia a estres generado por peroxido de hidrogeno y por las drogas tripanocidas, nifurtimox y benznidazol. Ademas, se identificaron diferentes inhibidores del transporte de poliaminas con actividad tripanocida. Entre ellos, se determino que la pentamidina, una droga utilizada para tratar la leishmaniaisis y la tripanosomiasis Africana, tuvo efectos contra T. cruzi, tanto in vitro como in vivo, y probablemente esten relacionados en parte con su capacidad para inhibir el transporte de poliaminas. Tambien se descubrio otro agente antichagasico denominado isotretinoina, usando el TcPAT12 como blanco para el reposicionamiento de drogas mediante la tecnica de rastreo virtual. Se demostro que este retinoide, disponible en el mercado como farmaco para el tratamiento de acne, inhibio el transporte de putrescina y otros transportadores de aminoacidos de T. cruzi de la familia AAAP (Amino Acid/Auxin Permeases) presentando una fuerte actividad tripanocida en todos los estadios del ciclo de vida ensayados. De la misma manera se evaluaron analogos sinteticos de poliaminas demostrandose que un conjugado de antraceno con putrescina denominado Ant4, disenado para el tratamiento contra el cancer, inhibio el transporte de poliaminas y presento actividad tripancida. En funcion de los resultados obtenidos podemos concluir que los transportadores de poliaminas de T. cruzi son vias de ingreso para drogas tripanocidas y blancos terapeuticos prometedores para el desarrollo de nuevos tratamientos contra la enfermedad de Chagas." @default.
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