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• W3110486135 abstract "OCT1 ist ein integraler Membrantransporter, welcher in der Lage ist, bestimmte Substrate mit kationischen Anteilen in der Molekülstruktur über die Plasmamembran von Zellen zu transportieren. Von Wichtigkeit ist dieser Transporter für den menschlichen Organismus in der Plasmamembran der Hepatozyten, denn hier ist OCT1 an der Eliminierung körperfremder und körpereigener Substrate beteiligt. OCT1 ist polyspezifisch. Es können Substrate mit unterschiedlicher Molekülstruktur transportiert werden, jedoch führen kleinste Änderungen der Molekülstruktur des Substrates dazu, dass dieses von OCT1 nicht mehr erkannt und somit nicht mehr transportiert wird. Die Funktion von OCT1 als polyspezifischer Transporter ist Gegenstand aktueller Forschung. Wichtige Ziele sind dabei Erkenntnisse zu relevanten Aminosäuren für die Substratbindung und -translokation durch den Transporter. Diese Erkenntnisse dienen dazu, die Polyspezifität des Transporters besser zu verstehen. Dabei diente lange Zeit Oct1 der Ratte (rOct1) als Modell zum Verständnis von OCT1 des Menschen (hOCT1) und der Maus (mOct1). In dieser Arbeit wurde vergleichend das Transportverhalten der drei Spezies für fünf Substrate analysiert, nachdem analoge Aminosäuren, welche für rOct1 als Schlüsselaminosäuren für den Membrantransport identifiziert worden sind, in mOct1 und hOCT1 mutiert wurden. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der Mutation wichtiger Aminosäuren vergleichend gegenüberzustellen und somit rückzuschließen, inwieweit die Schlüsselaminosäuren von rOct1 auch eine wichtige Rolle in hOCT1 und mOct1 spielen. Es zeigte sich, dass analoge Mutationen wichtiger Aminosäuren in hOCT1 und mOct1 unterschiedliche Effekte erbrachten. Diese Effekte unterschieden sich wiederum von Ergebnissen an rOct1. Die Aminosäure D475 von rOct1 ist auch in hOCT1 und mOct1 wichtig für den Substrattransport und von hoher Bedeutung für dessen Kinetik. Allerdings ist der Transport durch hOCT1 komplett von D474 abhängig, wohingegen der Transport von einigen Substraten durch mOct1 auch ohne die negative Ladung von D475 erfolgen kann. Die Mutation D475N führte zu keinem Verlust des Transportes, sondern zu einem Wechsel zum Transportmodus der Art high capacity-low affinity für TEA+ und MPP+. Dies zeigt, dass mOct1 besagte Substrate anders transportiert als hOCT1. Phenylalanin auf Kodon 159 (Mensch) oder 160 (Maus) spielt eher beim Menschen als bei der Maus eine wichtige Rolle. Die Wegnahme des Benzolrestes durch eine Mutation von Phenylalanin zu Alanin führte bei hOCT1 zu drastischeren Veränderungen als bei mOct1. Die wichtige Rolle von W217/218 kann nicht sicher ausgeschlossen werden, denn die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied zum Wildtyp. Zudem wurde auch das Transportverhalten von rOct1, mOct1 und hOCT1 ohne jegliche Mutation für das Substrat Ranitidin analysiert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sich das Transportverhalten relevant zwischen rOct1, mOct1 und hOCT1 unterscheidet. Besonders interessant ist, dass der Ranitidin-Transport funktionelle Ähnlichkeiten zwischen rOct1 und hOCT1 zeigte, obwohl sich diese beiden Transporter in der Aminosäuresequenz stark voneinander unterscheiden. Der Transport dieser beiden Spezies unterschied sich aber von mOct1, obwohl die Struktur von rOct1 und mOct1 nahezu gleich ist. In Zusammenschau bestätigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass rOct1, mOct1 und hOCT1 Unterschiede im Transportmechanismus aufweisen, was sich in der unterschiedlichen Transportstärke verschiedener Substrate widerspiegelt. Eine direkte Übertragung der Ergebnisse am Tiermodell Maus/Ratte auf den Menschen ist somit nicht sinnvoll. Dies verbietet dem Kliniker in letzter Konsequenz, Ergebnisse aus Tiermodellen zur Kinetik von OCT1-Substraten auf sein zu behandelndes Patientenkollektiv zu übertragen." @default.
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