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• W3110852018 abstract "La leucemie myeloide aigue (LAM) represente un groupe heterogene d'hematopathies malignes caracterisees par une proliferation clonale de progeniteurs hematopoietiques bloques dans leur differenciation (blastes), qui s'accumulent dans la moelle osseuse, le sang et d'autres organes. Le LAM fait chaque annee plus de 3000 morts en France. Differentes mutations genetiques se trouvent dans le LAM, parmi lesquelles celles affectant l'activite des recepteurs de kinase : KIT et FLT3-ITD. La duplication interne en tandem dans le recepteur FLT3 (FLT3-ITD), represente 30% des cas de LAM, et a un mauvais pronostic, par rapport aux patients exprimant le recepteur de type sauvage. Les patientes atteintes de leucemie aigue myeloide presentant une duplication interne en tandem dans le recepteur FLT3 (FLT3-ITD), les patients atteints de FLT3-ITD representent 30% des cas de leucemie aigue myeloide (LAM), et ont un mauvais pronostic de survie par rapport aux patients exprimant le recepteur de sauvage. Des etudes anterieures ont demontre que l'autophagie regule la cytotoxicite induite par l'inhibition du proteasome dans les cellules de LAM FLT3-ITD. Dans cette etude, les conditions de stress proteotoxique generees par le bortezomib (Bz) ont entraine la degradation des sous-unites du proteasome dans les cellules FLT3-ITD MOLM-14 mais pas dans les cellules FLT3-WT OCI-AML3, ce qui suggere que la mutation ITD contribue a activer la proteolyse par autophagie du proteasome, connue sous le nom de proteaphagie. L'inhibition chimique de l'autophagie avec la bafilomycine A (BafA) a bloque la protaphagie et favorise l'accumulation des sous-unites centrales du proteasome accumulees dans les autophagosomes des cellules MOLM-14 traitees au Bz. Pour etudier le role de l'ubiquitylation des proteines dans la protaphagie, nous avons utilise des TUBE distincts (Tandem Ubiquitin Binding Entities). Alors que TUBE-HHR23 capture p62, les sous-unites de proteasome et les formes ubiquitylees de FLT3, TUBE-p62 ne le fait pas. Neanmoins, TUBE-p62 a protege la forme non modifiee de FLT3-ITD de la degradation provoquee par Bz. Selon nos resultats, l'inhibiteur de la p62 Verteporfin (VT) a bloque la protaphagie et a reduit la colocalisation de la sous-unite centrale p62 avec alpha2 mais n'a pas affecte celle de p62 avec Rpn1. VT a egalement protege FLT3-ITD de la degradation induite par Bz et augmente la colocalisation de p62 dans les cellules MOLM-14. Les deux inhibiteurs de l'autophagie ont augmente l'apoptose induite par le Bz dans les cellules MOLM-14, suggerant que ces traitements combinatoires pourraient etre une strategie therapeutique pour cibler les cellules positives FLT3-ITD. Ainsi, la proteolyse mediee par le proteasome et l'autophagie est tres probablement dans un equilibre dynamique et joue un role important lorsque l'une ou l'autre voie est alteree." @default.
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